對于恒瑞醫(yī)藥來說，與60億美元出海同步到來的，還有一個壞消息：雙艾組合在美國的上市申報(bào)遇到了困難。

5月17日，恒瑞醫(yī)藥海外合作伙伴Elevar 的母公司HLB，宣布收到FDA就卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼（“雙艾組合”）用于一線治療不可切除肝細(xì)胞癌（HCC）患者的新藥申請（NDA）發(fā)出的完整回復(fù)函（CRL）。

FDA在CRL中主要強(qiáng)調(diào)了兩項(xiàng)內(nèi)容：化學(xué)、制造和控制（CMC）問題；對在俄羅斯和烏克蘭的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中心的檢查尚未完成。

也就是說，還需要整改生產(chǎn)問題，重新提交上市申請，雙艾組合才能進(jìn)入美國市場。

根據(jù)HLB方面披露的信息，F(xiàn)DA未對雙艾組合的臨床數(shù)據(jù)提出異議擔(dān)憂。HLB公司CEO Jin Yang-gon在youtube上進(jìn)行了回應(yīng)，其表示CRL提出的問題并非根本性問題，可以通過其他方法解決。

但進(jìn)度的延緩，依然給HLB帶來極大的壓力，公司股價應(yīng)聲暴跌30%，并且，其旗下多家子公司，包括HLB Life Science、HLB Therapeutics、HLB Biostep、HLB Pharma等均暴跌30%。

/ 01 / 雙艾組合上市遇阻

2023年5月17日，Elevar宣布，已向FDA提交了新藥上市申請，將卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯(lián)用，一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者。

肝癌是個大賽道。根據(jù)GLOBOCAN 2020公布的數(shù)據(jù)，肝癌為全球第六位高發(fā)腫瘤，死亡率高居第三。在患者群體不小的同時，這一賽道的臨床未滿足需求也真實(shí)存在。

因此，藥企們打響了爭奪晚期肝癌治療的研發(fā)大戰(zhàn)。而在各種聯(lián)合療法成為腫瘤界趨勢后，靶向聯(lián)合免疫治療也為晚期肝癌治療打開了思路，常見的組合是免疫檢查點(diǎn)抑制劑+抗血管生成靶向藥物。

雙艾組合便是這種組合。其中，阿帕替尼能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長，同時改善腫瘤微環(huán)境，增強(qiáng)PD-1響應(yīng)率，與PD-1聯(lián)用起到1+1＞2的效果。

在臨床試驗(yàn)中，雙艾組合的協(xié)同作用也得到了證實(shí)。根據(jù)III期臨床研究結(jié)果，無進(jìn)展生存期(PFS)與總生存期 (OS)兩個臨床終點(diǎn)都達(dá)到了陽性結(jié)果。

具體來說，雙艾組合與索拉非尼的中位PFS分別為5.6個月對比3.7個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了48%；而中位OS分別為22.1個月對比15.2個月，死亡風(fēng)險降低了38%。

值得一提的是，22.1個月的總生存期，超越了經(jīng)典的聯(lián)合方案T+A（貝伐珠單抗+阿替利珠單抗）在IMbrave150 三期臨床試驗(yàn)的中位OS為19.2個月的記錄，打破了不可切除的肝癌領(lǐng)域三期臨床試驗(yàn)中的最長生存期記錄。在安全性方面，雙艾組合不良反應(yīng)的發(fā)生率略高于索拉非尼。

臨床數(shù)據(jù)不錯。3月36日，Elevar 的母公司HLB也曾發(fā)布消息稱，雙艾組合已經(jīng)完成了FDA新藥審查的終審。“這次審查FDA沒有提出任何導(dǎo)致新藥許可障礙或延遲的特殊問題。因此，現(xiàn)在只留下了最后的許可程序，我們判斷對新藥許可的可能性和期待比以前高得多。”

在沒有意外的情況下，F(xiàn)DA將在5月31日作出審議。然而，意外終究還是出現(xiàn)了。5月17日，HLB宣布其與恒瑞醫(yī)藥，于上午6:54收到了FDA的CRL。

/ 02 / FDA質(zhì)疑恒瑞醫(yī)藥CMC

根據(jù)HLB的說法，CRL中主要強(qiáng)調(diào)了兩個問題。

其一是化學(xué)、制造和控制（CMC）問題；其二是對在俄羅斯和烏克蘭的關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中心的檢查尚未完成。

所謂CMC全稱為Chemical Manufacturing and Control，包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究等，即藥學(xué)研究部分。也就是說，雙艾組合在產(chǎn)業(yè)化環(huán)節(jié)遇到了阻礙。

關(guān)于這一點(diǎn)，根據(jù)Korea Biomedical Review報(bào)道，HLB表示恒瑞醫(yī)藥在CMC檢查期間面臨輕微的批評，他們認(rèn)為這些問題已經(jīng)得到了充分解決。然而，F(xiàn)DA似乎對江蘇對卡瑞利珠單抗生產(chǎn)過程的回應(yīng)不滿意。

雖然上述問題得到解決后，雙艾組合依然有可能獲得批準(zhǔn)，但監(jiān)管層面的不確定性讓市場產(chǎn)生憂慮。有數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA的完整回應(yīng)函會將產(chǎn)品進(jìn)入市場的時間平均推遲14個月。

HLB公司CEO Jin Yang-gon表示，CRL是糾正和重新提交的指令，而不是拒絕。其表示，“我們非常接近讓新藥獲得批準(zhǔn)”。

然而，市場并不買賬。消息公布后，公司股價應(yīng)聲暴跌30%，并且，其旗下多家子公司，包括HLB Life Science、HLB Therapeutics、HLB Biostep、HLB Pharma等均暴跌30%。

醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)環(huán)節(jié)諸多，不僅對研發(fā)速度有要求，更考驗(yàn)臨床研究、臨床數(shù)據(jù)分析和申報(bào)注冊、產(chǎn)業(yè)化等多個環(huán)節(jié)，每個環(huán)節(jié)都事關(guān)成敗。

因CMC問題而臨床研發(fā)、上市受阻的情況屢見不鮮。有數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)DA在2008-2017年期間的完整回應(yīng)函中，共計(jì)提出644個具體問題，其中CMC相關(guān)問題最為普遍，共出現(xiàn)125次，占總問題30.4%。而這些問題，又主要集中在biotech身上。

只是沒想到，恒瑞醫(yī)藥也“翻車”了。

       原文標(biāo)題 : 因CMC問題，雙艾組合美國上市遇阻