研究人員將研究大腦基因表達(dá)異常如何促進(jìn)阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。

《EurekAlert》

12月13日

超過(guò) 600 萬(wàn)美國(guó)人患有阿爾茨海默病，這是一種以大腦內(nèi) β-淀粉樣蛋白（Aβ）積累為特征的失智癥。Aβ 是一種相對(duì)較小的蛋白質(zhì)，會(huì)在大腦中形成有毒斑塊，加劇阿爾茨海默病的危害。另一種蛋白質(zhì)高度磷酸化的 tau 蛋白（pTau）也會(huì)積累成有毒的神經(jīng)纖維纏結(jié)。Aβ 斑塊和 pTau 纏結(jié)共同作用，導(dǎo)致大腦損傷、神經(jīng)炎癥，最終引發(fā)腦死亡。

基因表達(dá)研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與阿爾茨海默病發(fā)展相關(guān)的腦內(nèi) RNA 積累發(fā)生了變化。然而，包括阿爾茨海默病在內(nèi)的許多神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的基因表達(dá)調(diào)控全譜仍不甚明了。

為了進(jìn)一步揭示阿爾茨海默病中基因表達(dá)的調(diào)控機(jī)制，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）下屬的國(guó)家老齡化研究所（NIA）最近向德克薩斯理工大學(xué)健康科學(xué)中心（Texas Tech University Health Sciences Center ，TTUHSC）醫(yī)學(xué)和生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生院的 Petar Grozdanov 博士授予了為期兩年、31 萬(wàn)美元的資助。Grozdanov 是 TTUHSC 細(xì)胞生物學(xué)與生物化學(xué)系的助理教授，他將研究大腦基因表達(dá)異常如何促進(jìn)阿爾茨海默病等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。

Petar Grozdanov 博士

具體而言，Grozdanov 的研究將聚焦于可變多聚腺苷酸化（Alternative polyadenylation，APA），這是一種在阿爾茨海默病發(fā)展過(guò)程中進(jìn)一步調(diào)控大腦蛋白質(zhì)表達(dá)的分子機(jī)制。該研究旨在更深入地理解阿爾茨海默病的復(fù)雜性，并推動(dòng)創(chuàng)新療法的開(kāi)發(fā)。

Grozdanov 選擇研究對(duì)從大腦基因中產(chǎn)生重要蛋白質(zhì)至關(guān)重要的信使 RNA （mRNA）加工過(guò)程的變化，特別是關(guān)注一種稱為可變多聚腺苷酸化的過(guò)程。

Petar Grozdanov 博士說(shuō)：“調(diào)控基因表達(dá)有多種方式。最常見(jiàn)且直接的一種機(jī)制是通過(guò)改變 mRNA 的豐度來(lái)實(shí)現(xiàn)。簡(jiǎn)而言之，就是產(chǎn)生更多或更少的特定 mRNA，這通常與產(chǎn)生更多或更少的蛋白質(zhì)相關(guān)聯(lián)。事實(shí)上，這是理解基因調(diào)控的一種非常自然的方式：mRNA 越多，產(chǎn)生的蛋白質(zhì)就越多；mRNA 越少，產(chǎn)生的蛋白質(zhì)就越少。而可變多聚腺苷酸化則提供了對(duì)蛋白質(zhì)生產(chǎn)的精細(xì)調(diào)節(jié)，這一點(diǎn)往往被忽視。”

Grozdanov 解釋說(shuō)，可變多聚腺苷酸化是一種 RNA 加工機(jī)制，它通過(guò)選擇稱為多聚腺苷酸化位點(diǎn)的特定位點(diǎn)來(lái)確定 mRNA 氨基酸序列如何終止。mRNA 中一個(gè)或多個(gè)多聚腺苷酸化位點(diǎn)的優(yōu)先選擇導(dǎo)致可變多聚腺苷酸化。當(dāng)位點(diǎn)選擇在基因的最后一個(gè)外顯子內(nèi)（位于基因末端的DNA序列）發(fā)生時(shí)，可變多聚腺苷酸化會(huì)產(chǎn)生編碼相同蛋白質(zhì)的 mRNA。然而，蛋白質(zhì)生產(chǎn)終止與 mRNA 轉(zhuǎn)錄終止之間的區(qū)域長(zhǎng)度是不同的。

“這一 mRNA 區(qū)域也被稱為3'非翻譯區(qū)（3′ UTR），” Grozdanov 繼續(xù)說(shuō)道，“可變多聚腺苷酸化產(chǎn)生的這些獨(dú)特的 3' UTR 通常調(diào)控 mRNA 的穩(wěn)定性、可譯性（mRNA被翻譯成蛋白質(zhì)的數(shù)量和頻率）以及定位。可變多聚腺苷酸化是一種廣泛存在的基因表達(dá)調(diào)控機(jī)制，但由于其研究難度較大，因此經(jīng)常被忽視。”

Grozdanov 還指出，許多人可能沒(méi)有意識(shí)到在任何給定生物體中，神經(jīng)元都是龐大且復(fù)雜的。在某些動(dòng)物中，如長(zhǎng)頸鹿和大象，這些神經(jīng)元可以從頭部延伸到尾部，長(zhǎng)達(dá)數(shù)英尺。這種巨大的長(zhǎng)度使得單個(gè)神經(jīng)元難以在精確位置（如突觸，這是大腦進(jìn)行學(xué)習(xí)和記憶、執(zhí)行功能等腦功能最需要的部位）產(chǎn)生蛋白質(zhì)。阿爾茨海默病患者的這些執(zhí)行功能嚴(yán)重受損。

為了克服這些物理障礙，神經(jīng)元將 mRNA（對(duì)蛋白質(zhì)生產(chǎn)至關(guān)重要）移動(dòng)到這些特定位置�？勺兌嗑巯佘账峄�允許這些 mRNA 被導(dǎo)向神經(jīng)元中的正確位置。然而，還沒(méi)有人檢查過(guò)阿爾茨海默病患者中可變多聚腺苷酸化的變化。

此圖片來(lái)自其他研究非本文中圖片

“簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，如果一個(gè)基因產(chǎn)生了更長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄本，那么這個(gè)更長(zhǎng)的轉(zhuǎn)錄本與同一個(gè)基因產(chǎn)生的較短的轉(zhuǎn)錄本的定位是不同的，” Grozdanov 說(shuō)，“這兩個(gè)轉(zhuǎn)錄本都在產(chǎn)生相同的蛋白質(zhì)，但它們?cè)谏窠?jīng)元中的定位發(fā)生在不同的位置。當(dāng)可變多聚腺苷酸化受到干擾時(shí)，基本上意味著與另一個(gè)相比，其中一個(gè)多聚腺苷酸化位點(diǎn)被優(yōu)先選擇。雖然重要的是要理解一種轉(zhuǎn)錄本并沒(méi)有完全消失，但可變多聚腺苷酸化改變了長(zhǎng)轉(zhuǎn)錄本和短轉(zhuǎn)錄本之間的平衡。在阿爾茨海默病中，這種平衡可能受到干擾，這也可能導(dǎo)致特定神經(jīng)元位置的蛋白質(zhì)生產(chǎn)受到干擾。”

Grozdanov 表示，該項(xiàng)目的目標(biāo)是描述 mRNA 可變多聚腺苷酸化的變化，換句話說(shuō)，就是描述產(chǎn)生的轉(zhuǎn)錄本的種類，這在阿爾茨海默病患者中似乎是不同的。如果成功，他的下一個(gè)目標(biāo)是研究導(dǎo)致這些變化的蛋白質(zhì)和分子（即尋找導(dǎo)致該疾病的新型分子機(jī)制）。

“然后，下一個(gè)問(wèn)題是，我們能否以某種方式修改這一通路或逆轉(zhuǎn)其對(duì)疾病進(jìn)展的影響？” Grozdanov 說(shuō)，“在阿爾茨海默病患者中，如果 3' UTR 的長(zhǎng)度較短，我們能否有一種機(jī)制或藥物來(lái)調(diào)整其長(zhǎng)度，從而恢復(fù)患者的正常認(rèn)知能力，反之亦然？也許如果患者處于阿爾茨海默病的晚期，不幸的是，很難逆轉(zhuǎn)大腦病理，但它至少可能減緩這種毀滅性疾病的進(jìn)展。”

創(chuàng)立于1969年的德克薩斯理工大學(xué)健康科學(xué)中心

參考文獻(xiàn)

Source：Texas Tech University Health Sciences Center

TTUHSC researcher to study protein regulation in Alzheimer’s disease

Reference：

https://www.eurekalert.org/news-releases/1067800

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       原文標(biāo)題 : 研究員將研究阿爾茨海默病中的蛋白質(zhì)調(diào)控