留給PD-1抑制劑玩家的逆風(fēng)翻盤機會不算太多，出海算是其中之一。

如今，君實生物、百濟(jì)神州的PD-1都站在了出海成功的最后一道關(guān)卡上。相較之下，恒瑞醫(yī)藥的PD-1出海進(jìn)度算不得靠前。

為了在出海競賽中，拿到改變PD-1競爭座次的關(guān)鍵牌，恒瑞醫(yī)藥選擇了一條極為冒險的道路：在臨床試驗存在瑕疵的情況下，向FDA申請雙艾組合（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）上市，一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者。

雖然雙艾組合的三期臨床試驗結(jié)果發(fā)表在醫(yī)學(xué)頂刊《柳葉刀》上，但如果按照FDA的要求來看，這項臨床試驗并不完美，比如對照組并非當(dāng)前一線治療的標(biāo)準(zhǔn)療法、試驗人種構(gòu)成白種人占比不足等。

對于潛在風(fēng)險，恒瑞醫(yī)藥未必沒有預(yù)期。但在自家PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗的市場份額由第一掉至第三的情況下，恒瑞醫(yī)藥亟需一場勝利來改變局面。而沒有什么，比PD-1出海成功更有力。

只不過，創(chuàng)新藥國際化考驗的從來都不是運氣，而是實力與付出。從這個角度來看。恒瑞醫(yī)藥雙艾組合的出海命運，或許早已寫好了結(jié)局。

/ 01 / “遲到”的雙艾組合

5月17日，恒瑞醫(yī)藥海外合作伙伴Elevar 宣布，已向FDA提交了新藥上市申請，將卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯(lián)用，一線治療不可切除肝細(xì)胞癌患者。

大家都知道，肝癌是個大賽道。根據(jù)GLOBOCAN 2020公布的數(shù)據(jù)，肝癌為全球第六位高發(fā)腫瘤，死亡率高居第三。在患者群體不小的同時，這一賽道的臨床未滿足需求也真實存在。

肝癌的治療手段十分匱乏，全球范圍內(nèi)一線療法中使用時間最長的是索拉非尼，用于無法手術(shù)切除的晚期肝癌患者，但它的臨床效果非常有限，耐藥問題也很嚴(yán)重。

因此，藥企們打響了爭奪晚期肝癌治療的研發(fā)大戰(zhàn)。而在各種聯(lián)合療法成為腫瘤界趨勢后，靶向聯(lián)合免疫治療也為晚期肝癌治療打開了思路，常見的組合是免疫檢查點抑制劑+抗血管生成靶向藥物。

雙艾組合便是這種組合。其中，阿帕替尼能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長，同時改善腫瘤微環(huán)境，增強PD-1響應(yīng)率，與PD-1聯(lián)用起到1+1＞2的效果。

在臨床試驗中，雙艾組合的協(xié)同作用也得到了證實。7月24日，卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼一線治療晚期不可切除肝細(xì)胞癌的全球多中心III期臨床研究（CARES-310研究）結(jié)果，發(fā)表在醫(yī)學(xué)頂刊《柳葉刀》上。

這項臨床試驗共納入了543例患者隨機分為兩組，其中試驗組采用雙艾組合，對照組采用索拉非尼。結(jié)果顯示，無進(jìn)展生存期(PFS)與總生存期 (OS)兩個臨床終點都達(dá)到了陽性結(jié)果。

具體來說，雙艾組合與索拉非尼的中位PFS分別為5.6個月對比3.7個月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了48%；而中位OS分別為22.1個月對比15.2個月，死亡風(fēng)險降低了38%。

值得一提的是，22.1個月的總生存期，超越了經(jīng)典的聯(lián)合方案T+A（貝伐珠單抗+阿替利珠單抗）在IMbrave150 三期臨床試驗的中位OS為19.2個月的記錄，打破了不可切除的肝癌領(lǐng)域三期臨床試驗中的最長生存期記錄。

在安全性方面，雙艾組合不良反應(yīng)的發(fā)生率要略高于索拉非尼。雙艾組合有81%的患者發(fā)生了3級以上的不良事件，而索拉非尼為52%。雙艾組合中有24%患者停藥，索拉非尼有4%。雙艾組合有24%患者報告治療相關(guān)嚴(yán)重不良事件，索拉非尼為6%。

今年1月，雙艾組合已經(jīng)在國內(nèi)獲批上市，用于一線治療既往未接受過系統(tǒng)治療的不可切除或轉(zhuǎn)移性肝細(xì)胞癌患者。

不過，恒瑞醫(yī)藥的野心不僅限于國內(nèi)市場，而是瞄準(zhǔn)了更加廣闊的海外市場。市場也在等著看老大哥能否打破國產(chǎn)PD-1出海僵局。但這一次，雙艾組合卻是“遲到”了。

因為在它之前，羅氏的T+A療法率先突圍，頭對頭打敗索拉非尼。2020年5月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)T+A療法用于肝癌一線治療，10月獲得NMPA批準(zhǔn)。在2021新版NCCN指南中，T+A被推薦為晚期肝癌一線靶向免疫治療的唯一優(yōu)選方案。

盡管取得了不錯的臨床數(shù)據(jù)，但在FDA審批日漸謹(jǐn)慎的背景下，遲來的雙艾組合能否闖關(guān)成功，還存在著很多不確定性因素。

/ 02 / 并未增加的勝率

早在這項三期臨床結(jié)果在《柳葉刀》上公布之前，雙艾組合美國上市之旅就已經(jīng)開啟了。

2月份，恒瑞醫(yī)藥在調(diào)研中便表示，出海工作重點之一是雙艾組合（卡瑞利珠單抗+阿帕替尼）在海外的申報；5月，Elevar便提交了上市申請。

對于Elevar和恒瑞來說，這是一個相當(dāng)大膽的舉動。畢竟，PD-1出海美國之路，充滿艱難險阻，目前尚無國內(nèi)企業(yè)成功，此前國內(nèi)信達(dá)生物/禮來的PD-1出海美國更是遭到拒絕。

在這種情況下，恒瑞醫(yī)藥依然選擇豪賭出海。支撐恒瑞醫(yī)藥做出這種選擇的底氣，或許就是上述這份發(fā)表在《柳葉刀》上頗為亮眼的臨床數(shù)據(jù)。

不過，這與該藥物或否在美國獲批上市并沒有直接關(guān)系。甚至吹毛求疵來看，雙艾組合的臨床試驗還存在一些可能被FDA拒絕的明顯瑕疵。

首先，從入組人群來說，這項臨床試驗中83%的受試者都是亞洲人，試驗中的白人占不足17%。以此前信達(dá)生物PD-1抑制劑被FDA拒絕上市的經(jīng)驗來看，F(xiàn)DA理想入組的白種人占比需要達(dá)到20%。

其次，從對照組的選擇上來看，這項臨床試驗選擇了索拉非尼作為對照組。但是T+A聯(lián)合療法已在臨床試驗中被證明效果優(yōu)于索拉非尼，目前NCCN指南中，T+A也是唯一獲得FDA批準(zhǔn)的一線肝癌免疫療法。雙艾組合想要獲得FDA批準(zhǔn)上市，最理想的情況還是和羅氏的TA組合頭對頭證明非劣效。

退一步來說，即便索拉非尼作為對照組沒有問題，按FDA的要求對于任何組合療法，藥企都需要證明組合中的每個成分都具有實質(zhì)的貢獻(xiàn)。

但在這項臨床試驗中，恒瑞醫(yī)藥并沒有將阿帕替尼單藥治療作為一個對照組。那么，組合療法的效果是源于其中某一個單藥還是組合，也就很難解釋清楚。

從現(xiàn)在的情況來看，這項臨床試驗雖然獲得了成功，但想要用它來敲開FDA的大門，還不夠完美。

/ 03 / 恒瑞醫(yī)藥的國際化大冒險

即便如此，出海對于恒瑞醫(yī)藥來說，也是一次不得不進(jìn)行的大冒險。因為在PD-1抑制劑的國內(nèi)競爭中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗已然落后。

2020年，恒瑞醫(yī)藥卡瑞利珠單抗銷售額高達(dá)47億元，穩(wěn)坐PD-1榜首之位，但如今卡瑞利珠單抗的表現(xiàn)已不復(fù)當(dāng)年。據(jù)IQVIA數(shù)據(jù)，2022年下半年，在PD-(L)1份額排名中，卡瑞利珠單抗已經(jīng)下滑至第三位。

在內(nèi)卷的國內(nèi)市場，恒瑞醫(yī)藥如果想繼續(xù)靠著價格戰(zhàn)、銷售戰(zhàn)來驅(qū)動卡瑞利珠單抗的業(yè)績增長重回巔峰，可能性并不大。

相較而言，率先拿下海外市場，或許更能改變一款PD-1藥物的命運�；�于此，圍繞PD-1的國際化，自然而然成為了所有玩家必須拿下的一戰(zhàn)。

如今，國內(nèi)PD-1領(lǐng)域的頭部玩家，圍繞PD-1的出海之戰(zhàn)，已經(jīng)到了關(guān)鍵節(jié)點。5月底，F(xiàn)DA完成了對于君實生物特瑞普利單抗用于鼻咽癌在國內(nèi)生產(chǎn)基地的現(xiàn)場核查；近日，百濟(jì)神州在研發(fā)日發(fā)布會上表示，F(xiàn)DA已完成雷利珠單抗的生產(chǎn)檢查，申請正在推進(jìn)。

在這種情況下，恒瑞醫(yī)藥的PD-1出海也拖沓不得。所以我們也能看到，與其他PD-1選擇小適應(yīng)癥的出海路徑不同，恒瑞醫(yī)藥選擇免疫聯(lián)合療法征戰(zhàn)與美國一線肝癌市場。倘若這一搏成功，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗也不是沒有可能重回輝煌。

當(dāng)然，對于恒瑞醫(yī)藥來說，雙艾組合出海更深一層的意義在于，幫助恒瑞醫(yī)藥改變目前的出海困局。

過去靠著國內(nèi)市場，恒瑞醫(yī)藥對于海外市場的布局或許并不急迫。但如今，在國內(nèi)創(chuàng)新藥內(nèi)卷，藥企紛紛在海外尋找增量的情況下，國際化也被提到了更重要的高度。

雖然早在2020年年報中，恒瑞醫(yī)藥就提出了“國際化”的發(fā)展方向，但近兩年來，其國際化進(jìn)展并不順利。

在海外營收方面，恒瑞醫(yī)藥的海外收入占營收比重一直較低；在藥物出海方面，恒瑞醫(yī)藥license in藥物普那布林更是慘遭FDA拒絕。

所以，我們也能看到恒瑞醫(yī)藥也開始“惡補”國際化，2022年，恒瑞醫(yī)藥海外研發(fā)投入共計12.72億元，占總體研發(fā)投入的比重達(dá)到20.04%。同時，采取更冒險的手段，去拓展PD-1的國際化市場。

但國際化的成敗與否，不在于一朝一夕的付出，而是要靠經(jīng)年累月的穩(wěn)扎穩(wěn)打。從這一點來看，恒瑞醫(yī)藥的國際化不僅需要冒險精神，更需要穩(wěn)扎穩(wěn)打。

       原文標(biāo)題 : 恒瑞醫(yī)藥出海大冒險：遲到的“雙艾”組合