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公元前4世紀(jì)，古希臘醫(yī)生希波克拉底發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的疾病，患者面部就像被狼撕咬過(guò)一樣，可他們卻并未遭受狼的襲擊，后來(lái)人們用拉丁語(yǔ)Lupus（狼）來(lái)描述這種疾病，起名紅斑狼瘡（SLE）。由于病癥主要體現(xiàn)在患者表皮，因此人們一直將它視作為一種皮膚病。

這種疾病始終并未找到有效的治療方法。很久之后醫(yī)生才逐漸意識(shí)到，它可能并不是簡(jiǎn)單的皮膚病，而是一種因自身免疫系統(tǒng)異常所導(dǎo)致的疾病。SLE不僅會(huì)讓人皮膚生瘡，更會(huì)影響關(guān)節(jié)、腎臟、心臟和大腦等多個(gè)器官，甚至最終導(dǎo)致患者死亡。

現(xiàn)如今，全世界約有500萬(wàn)人飽受這一疾病折磨，而其中90%是女性，發(fā)病年齡僅為30歲左右，至2025年全球SLE患者總數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到818萬(wàn)人，其中我國(guó)患者數(shù)將達(dá)到106萬(wàn)。這些數(shù)據(jù)不難看出，戰(zhàn)勝SLE具有極大的社會(huì)價(jià)值，如果人類可以將其攻克，那么無(wú)疑會(huì)誕生又一爆款藥物。

現(xiàn)實(shí)總是充滿遺憾，盡管諸多大藥企入局研發(fā)，但時(shí)至今日依然沒(méi)有SLE特效藥問(wèn)世。究竟為何人類始終無(wú)法攻克紅斑狼瘡？哪些療法又具備破局的可能？

一、神秘的紅斑狼瘡

SLE算得上是世界上最神秘的疾病之一，發(fā)病機(jī)制模糊，患者確診難度極大。

在人類試圖攻克SLE初期，曾將SLE的發(fā)病誘因歸結(jié)為病毒入侵或細(xì)菌感染，但在這條道路上的長(zhǎng)期探索卻并未獲得絲毫成效。直至1943年，一位名叫哈格雷的血液病專家在患者骨髓中發(fā)現(xiàn)了一種奇怪的細(xì)胞，巧合的是這種細(xì)胞也在SLE患者身上被發(fā)現(xiàn)，由此開(kāi)啟了人類對(duì)于SLE細(xì)胞層面的探索新紀(jì)元。

“狼瘡細(xì)胞”被發(fā)現(xiàn)的五年后，另一位醫(yī)生�？怂乖趯�(shí)驗(yàn)中證實(shí)，“狼瘡細(xì)胞”可以利用SLE患者的血清，由患者骨髓細(xì)胞誘導(dǎo)而來(lái)。這也使得業(yè)界將攻克SLE的方向進(jìn)一步鎖定為血清層面，而非細(xì)胞層面。

1957年，間接熒光法問(wèn)世，通過(guò)這種前沿技術(shù)，業(yè)界再次發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致“狼瘡細(xì)胞”的血清球蛋白針對(duì)的是DNA和核酸組蛋白，這種針對(duì)DNA的球蛋白被命名為抗核因子，也被稱為抗核抗體（ANA）。

從那時(shí)起，人類才最終確定，SLE并不是由感染所致，而是一種自身免疫性疾病。能夠誘導(dǎo)“狼瘡細(xì)胞”細(xì)胞形成的ANA也被認(rèn)定為SLE早期篩查的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

然而，雖然人們找到了SLE的誘因，但究竟這種ANA因何而生卻始終是一個(gè)謎團(tuán)。目前人們只能確認(rèn)SLE與遺傳、性激素、環(huán)境等多種因素有關(guān)，這些因素互相作用引起免疫系統(tǒng)出現(xiàn)混亂，進(jìn)而引發(fā)針對(duì)皮膚、關(guān)節(jié)、血液、腎臟、大腦等不同組織的異常自身免疫反應(yīng)，造成這些組織不可逆損害，最終導(dǎo)致患者死亡。

同樣的困擾也存在于診斷層面。皮膚病變是SLE的典型特征，但當(dāng)患者發(fā)現(xiàn)這種病變時(shí)，病情往往已經(jīng)較為嚴(yán)重。在發(fā)病早期，SLE往往伴隨的是發(fā)熱、體重下降、疲倦等輕微癥狀，因此患者想要及早確診SLE其實(shí)也并不容易。

二、慢病策略

鑒于SLE始終沒(méi)有特效藥可以根治，當(dāng)前的治療方案主要是對(duì)患者進(jìn)行慢病管理，患者只能通過(guò)終身服用激素類藥物來(lái)對(duì)抗“不死癌癥”。

慢病管理即是對(duì)慢性非傳染性疾病及其風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行定期檢測(cè)、連續(xù)監(jiān)測(cè)、評(píng)估與綜合干預(yù)管理的醫(yī)學(xué)行為及過(guò)程，類似于治療糖尿病、高血壓。長(zhǎng)期的治療目標(biāo)是降低疾病復(fù)發(fā)率，減少器官系統(tǒng)損害，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，降低死亡率，并減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

在SLE慢病管理中，需要對(duì)疾病活動(dòng)度和器官損傷進(jìn)行評(píng)估，根據(jù)不同的評(píng)估結(jié)果選擇不同的藥物，以最大限度地降低藥物的副作用。在藥物選擇上，常規(guī)以激素藥物、抗瘧藥物、免疫抑制劑等為主。

圖：SLE治療手段，來(lái)源：西部證券

糖皮質(zhì)激素是SLE最常用的基礎(chǔ)藥物，能夠快速抑制機(jī)體免疫狀態(tài)、抗炎和抑制毛細(xì)血管的擴(kuò)張，使患者的病態(tài)癥狀得到有效改善。常用的糖皮質(zhì)激素包括氫化可的松、可的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、曲安奈德、倍他米松、地塞米松等。但長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素卻有諸多不良反應(yīng)，例如誘發(fā)糖尿病、骨質(zhì)疏松、不可逆的器官損傷、免疫功能紊亂。

抗瘧藥物主要是羥氯喹，能夠降低疾病活動(dòng)度及器官損傷風(fēng)險(xiǎn)，減少糖皮質(zhì)激素使用，降低發(fā)生器官損傷和血栓的風(fēng)險(xiǎn)，從而提高患者生存率。雖然羥氯喹是一種相對(duì)安全的藥物，但長(zhǎng)期使用仍存在視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)。

免疫抑制劑通常與糖皮質(zhì)激素或羥氯喹聯(lián)用，通過(guò)抑制機(jī)體異常免疫表達(dá)來(lái)控制體內(nèi)細(xì)胞及體液免疫應(yīng)答，減輕組織免疫損傷，從而降低患者免疫力的作用。常用的免疫抑制劑包括霉酚酸酯、環(huán)磷酰胺、來(lái)氟米特、甲氨蝶呤、環(huán)孢素、硫唑嘌呤等。

隨著對(duì)SLE的科學(xué)慢病管理，患者的生存率得到極大改善，由過(guò)去急性、高致死性疾病轉(zhuǎn)為慢性、可控性疾病�；颊�5年生存率從上世紀(jì)50年代的50%升高至90%以上。

盡管如此，可SLE巨大的研發(fā)缺口依然顯著。在過(guò)去很長(zhǎng)一段時(shí)間，關(guān)于SLE的藥物研發(fā)一直停滯不前。從1955年羥氯喹被批準(zhǔn)用于治療SLE到2011年的50多年時(shí)間中，美國(guó)FDA都沒(méi)有批準(zhǔn)過(guò)一個(gè)治療SLE的新藥上市。

近些年，基礎(chǔ)研究以及創(chuàng)新生物制劑研發(fā)蓬勃發(fā)展，具有靶向性的生物制劑成為SLE新的發(fā)展方向。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了超過(guò)100個(gè)與SLE相關(guān)的遺傳易感基因位點(diǎn)，這些易感基因主要涉及T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞，是產(chǎn)生SLE細(xì)胞因子特征環(huán)境的重要貢獻(xiàn)者。

尤其是SLE女性占比極高的特點(diǎn)，證明SLE可能與雌激素有關(guān)，許多女性在月經(jīng)或懷孕期間，雌激素水平較高時(shí)，紅斑狼瘡癥狀往往更為嚴(yán)重。此外，紫外線、病毒感染、藥物等外界因素也可能是觸發(fā)紅斑狼瘡的原因之一。

如此背景之下，已經(jīng)有多款靶向性的生物制劑獲批用于治療SLE，如GSK的貝利尤單抗、榮昌生物的泰它西普、以及阿斯利康的阿尼魯單抗。

圖：已經(jīng)上市的SLE生物制劑，來(lái)源：中金公司

這些靶向性生物制劑主要通過(guò)抑制B、T淋巴細(xì)胞的活化、阻斷免疫細(xì)胞間的相互作用、抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生等機(jī)制來(lái)治療SLE。相比于傳統(tǒng)藥物，靶向性生物制劑能夠高特異性結(jié)合靶點(diǎn)，減少全身性副作用發(fā)生，提高治療窗口從而提升療效和安全性。

然而生物制劑并不能治愈SLE，也無(wú)法替代傳統(tǒng)藥物，主要作用仍是緩解病情，減少常規(guī)藥物的用量。以泰它西普為例，其獲批的適應(yīng)癥是“本品與常規(guī)治療聯(lián)合，適用于在常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍具有高疾病活動(dòng)的活動(dòng)性、自身抗體陽(yáng)性的系統(tǒng)性紅斑狼瘡成年患者。”

現(xiàn)實(shí)情況是，系統(tǒng)性紅斑狼瘡仍然存在著極大未滿足的臨床需求。

三、中國(guó)藥企圍攻SLE

SLE不僅是醫(yī)學(xué)界的熱門議題，同時(shí)也是各大藥企的布局方向。截至2023年12月13日，全球共有353條在研管線用于治療SLE。盡管關(guān)注度高，但SLE研發(fā)之路卻極為兇險(xiǎn)，有三分之一的在研管線都已處于終止?fàn)顟B(tài)，其中就包括輝瑞、安進(jìn)、吉利德、羅氏等國(guó)際巨頭。

圖：SLE失敗案例一覽，來(lái)源：西部證券

國(guó)內(nèi)企業(yè)布局SLE領(lǐng)域較晚，但進(jìn)步明顯，如榮昌生物的泰它西普就成功上市，填補(bǔ)了自主空白。目前在全球353條在研管線中，中國(guó)占了160條，涵蓋JAKs、BTK、IFNI、BlyS、CD38和CD40等熱門靶點(diǎn)。

具體來(lái)看，JAK抑制劑通過(guò)阻斷JAK /STAT通路以阻斷I型干擾素的作用，但目前尚未有JAK抑制劑獲批用于治療SLE，艾伯維的烏帕替尼目前處于臨床III期，國(guó)內(nèi)澤璟制藥的杰克替尼、恒瑞醫(yī)藥的艾瑪昔替尼等正在開(kāi)展臨床研究。

BTK抑制劑同樣具有治療SLE的潛力，國(guó)內(nèi)的諾誠(chéng)健華、百濟(jì)神州均已開(kāi)展針對(duì)SLE的臨床試驗(yàn)研究。其中諾誠(chéng)健華的奧布替尼治療SLE的臨床試驗(yàn)已到IIb期，有望成為最先攻克SLE的BTK抑制劑。

IFN受體拮抗劑通過(guò)抑制IFN-I高表達(dá)，來(lái)降低SLE患者疾病的嚴(yán)重程度，阿斯利康的阿尼魯單抗目前正在中國(guó)開(kāi)展SLE臨床III期試驗(yàn)。國(guó)內(nèi)智翔金泰的GR1603、荃信生物的QX006N等研發(fā)進(jìn)度也較快。

BLyS、CD38、CD40等靶點(diǎn)在機(jī)制上展現(xiàn)出不俗的潛力，國(guó)內(nèi)康諾亞的CM313、康緣藥業(yè)的KYS202002A等已進(jìn)入臨床階段。

除上述創(chuàng)新靶點(diǎn)外，發(fā)展不順的CAR-T療法有望在SLE領(lǐng)域煥發(fā)新春。CAR-T能夠通過(guò)表達(dá)CD19 CAR特異性殺傷B細(xì)胞，或通過(guò)表達(dá)BCMA CAR特異性殺傷B細(xì)胞分化而來(lái)的漿細(xì)胞，從而有望達(dá)到深度清除SLE致病性B細(xì)胞的效果，觸發(fā)免疫“重置”，甚至有望完全緩解SLE。

此外，國(guó)內(nèi)屠呦呦團(tuán)隊(duì)研發(fā)的治療瘧疾藥物雙氫青蒿素也被認(rèn)為對(duì)治療SLE有效，目前由昆藥集團(tuán)正在開(kāi)展臨床二期試驗(yàn)。

回首數(shù)千年醫(yī)學(xué)發(fā)展史，就是一部人類與疾病英勇斗爭(zhēng)的進(jìn)步史，一項(xiàng)疾病從束手無(wú)策到徹底征服，需要數(shù)代醫(yī)學(xué)家的努力。在SLE這一困擾人類千年的疾病身上，我們正一步步揭開(kāi)它的神秘面紗，而這一次中國(guó)藥企所扮演的角色或?qū)⒂�發(fā)重要。

       原文標(biāo)題 : 人類為何始終無(wú)法攻克紅斑狼瘡？