不僅神經(jīng)元會(huì)構(gòu)建β-淀粉樣蛋白（藍(lán)色），這種蛋白在阿爾茨海默病中會(huì)聚集在一起形成有害的斑塊：大腦中的特殊神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞——少突膠質(zhì)細(xì)胞（橙色）——也會(huì)產(chǎn)生這樣的沉積物。絕緣神經(jīng)元的髓鞘被染成白色

一項(xiàng)新研究證明，除了神經(jīng)元外，大腦中的特殊膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生 β-淀粉樣蛋白。

馬克斯·普朗克學(xué)會(huì)

8月9日消息

阿爾茨海默病（出現(xiàn)記憶力減退、思維混亂、言語(yǔ)障礙等癥狀）是導(dǎo)致失智癥的最常見原因，影響著全球約 3,500 萬(wàn)人，而且這個(gè)數(shù)字還在不斷增長(zhǎng)。

大腦中自然存在的 β-淀粉樣蛋白在阿爾茨海默病中起著核心作用：它在患者體內(nèi)積聚成不溶性團(tuán)塊，在大腦神經(jīng)元之間形成斑塊，從而損傷神經(jīng)元。

馬克斯·普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所（MPI for Multidisciplinary Sciences）的研究人員現(xiàn)已證明，除了神經(jīng)元外，大腦中的特殊膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生 β-淀粉樣蛋白。這項(xiàng)發(fā)表在《自然-神經(jīng)科學(xué)》（Nature Neuroscience）雜志上的發(fā)現(xiàn)[1]可能為未來(lái)的治療開辟新的途徑。

研究于2024年8月5日發(fā)表在《Nature Neuroscience》（最新影響因子：21.2）雜志上

阿爾茨海默病目前尚無(wú)治愈方法。然而，有一些治療方法可以減少大腦中的淀粉樣斑塊，從而減緩疾病的進(jìn)展，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)或阻止疾病。

“到目前為止，人們一直認(rèn)為神經(jīng)元是 β-淀粉樣蛋白的主要產(chǎn)生者，也是新藥的主要靶點(diǎn)，”馬克斯·普朗克多學(xué)科科學(xué)研究所所長(zhǎng) Klaus-Armin Nave 解釋說(shuō)。他所在的神經(jīng)遺傳學(xué)系的研究結(jié)果現(xiàn)已表明：除了神經(jīng)元外，被稱為少突膠質(zhì)細(xì)胞（Oligodendrocytes）的特殊膠質(zhì)細(xì)胞在斑塊形成中也起著重要作用。

“少突膠質(zhì)細(xì)胞的任務(wù)之一是形成髓鞘（一種絕緣層），并將其包裹在神經(jīng)纖維周圍，以加快信號(hào)傳輸，”該研究的第一作者之一、Nave 團(tuán)隊(duì)的前博士生 Andrew Octavian Sasmita 解釋說(shuō)。

在之前的一項(xiàng)研究中，哥廷根大學(xué)（University of Göttingen，Georgia Augusta）的研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，少突膠質(zhì)細(xì)胞的髓鞘缺陷會(huì)加劇阿爾茨海默病。那么，膠質(zhì)細(xì)胞在疾病中的作用是否比以前認(rèn)為的更大？

“我們現(xiàn)在已經(jīng)證明，雖然神經(jīng)元是 β-淀粉樣蛋白的主要產(chǎn)生者，但少突膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生大量這種蛋白質(zhì)，并將其納入斑塊中，” Sasmita 說(shuō)，英國(guó)倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London，UCL）的 Marc Aurel Busche 領(lǐng)導(dǎo)的研究小組最近也得出了類似的結(jié)論[2]。靶向少突膠質(zhì)細(xì)胞有助于減少 β-淀粉樣蛋白的產(chǎn)生

UCL的研究于2024年7月23日發(fā)表在《PLOS Biology》（最新影響因子：7.8）雜志上

預(yù)防斑塊形成

神經(jīng)系統(tǒng)的細(xì)胞在一種名為 β-分泌酶1（Beta-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme 1，BACE1）的酶的幫助下，通過(guò)切割一個(gè)較大的前體分子來(lái)產(chǎn)生 β-淀粉樣蛋白。在實(shí)驗(yàn)中，研究人員特地在小鼠的神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞中敲除了 BACE1 基因。然后，他們使用 3D 光片顯微鏡來(lái)研究整個(gè)大腦中的斑塊形成情況，從而為所有腦區(qū)的淀粉樣斑塊提供了完整的圖像。

少突膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出淀粉樣前體蛋白（APP）的蛋白表達(dá)，并且富含APP和BACE1轉(zhuǎn)錄物

“缺乏 BACE1 的少突膠質(zhì)細(xì)胞形成的斑塊數(shù)量減少了約 30%。在神經(jīng)元中敲除 BACE1 基因后，斑塊形成減少了 95% 以上，” Constanze Depp 說(shuō)，她是該研究的聯(lián)合第一作者，并且也是 Nave 部門的前博士生，“只有當(dāng)存在一定量的神經(jīng)元 β-淀粉樣蛋白時(shí)，才會(huì)形成斑塊沉積。少突膠質(zhì)細(xì)胞隨后會(huì)促進(jìn)這些斑塊的形成。”

這一閾值可能對(duì)阿爾茨海默病的治療有用。“如果我們能在達(dá)到這一閾值之前成功抑制 BACE1，那么斑塊可能會(huì)推遲形成，” Nave 強(qiáng)調(diào)說(shuō)。這有助于在早期階段減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。

創(chuàng)立于1911年的德國(guó)馬克斯·普朗克學(xué)會(huì)

少突膠質(zhì)細(xì)胞（Oligodendrocytes），是中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system, CNS）中的一種重要細(xì)胞類型，主要負(fù)責(zé)神經(jīng)元的髓鞘形成。髓鞘是包裹在神經(jīng)元軸突外的一層膜狀結(jié)構(gòu)，它對(duì)于神經(jīng)沖動(dòng)的快速、有效傳導(dǎo)至關(guān)重要。

參考文獻(xiàn)

Source：Max Planck Society

Alzheimer's disease: It's not only neurons—glial cells also produce harmful proteins

References：

[1].Sasmita, A.O., Depp, C., Nazarenko, T. et al. Oligodendrocytes produce amyloid-β and contribute to plaque formation alongside neurons in Alzheimer’s disease model mice. Nat Neurosci (2024). https://doi.org/10.1038/s41593-024-01730-3

[2]. Rajani RM, Ellingford R, Hellmuth M, Harris SS, Taso OS, Graykowski D, et al. (2024) Selective suppression of oligodendrocyte-derived amyloid beta rescues neuronal dysfunction in Alzheimer’s disease. PLoS Biol 22(7): e3002727. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3002727

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默�。翰粌H是神經(jīng)元，神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)產(chǎn)生有害蛋白質(zhì)