PD-1是一種在幾種免疫細(xì)胞表面表達(dá)的關(guān)鍵免疫抑制分子。作為一種免疫檢查點(diǎn)，PD-1在平衡免疫激活和防止過度自身免疫引起的自我損傷方面發(fā)揮重要作用。當(dāng)免疫系統(tǒng)紊亂時，PD-1表現(xiàn)出異常表達(dá)狀態(tài)，這通常與免疫過度活躍、過度免疫抑制和腫瘤逃逸有關(guān)。

PD-1作為一種免疫抑制分子，可以在T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、先天淋巴細(xì)胞（ILCs）、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的表面表達(dá)。它通過建立免疫耐受來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，以保護(hù)正常組織。PD-1對許多涉及免疫系統(tǒng)功能障礙的疾病的發(fā)展有影響，包括腫瘤、感染和慢性炎癥性疾病，PD-1上調(diào)會影響大多數(shù)疾病中正常細(xì)胞的功能，導(dǎo)致功能障礙，這在CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中尤為明顯。在腫瘤細(xì)胞中，PD-1在腫瘤生長和免疫逃逸中起著重要作用。

以前，抗腫瘤作用主要是通過增強(qiáng)免疫反應(yīng)來實(shí)現(xiàn)的，而不考慮對任何現(xiàn)有免疫缺陷的糾正。然而，越來越多的證據(jù)表明，免疫正�；�這一新的抗腫瘤理念，而不僅僅是免疫增強(qiáng)，正成為免疫治療的一個新方向。PD-1作為免疫正�；�的關(guān)鍵靶點(diǎn)廣泛參與免疫調(diào)節(jié)。目前，幾種靶向PD-1的抑制劑和抗體已被用作抗腫瘤療法，而新興的聯(lián)合療法，應(yīng)嘗試改善抗PD-1反應(yīng)，使功能失調(diào)的免疫系統(tǒng)正�；�。

T細(xì)胞中的PD-1

T細(xì)胞在細(xì)胞免疫和免疫調(diào)節(jié)以及適應(yīng)性免疫中起著重要作用。PD-1在T細(xì)胞活化、耐受和耗竭中起著至關(guān)重要的作用，并參與腫瘤發(fā)生、炎癥和感染。T細(xì)胞上PD-1的異常表達(dá)破壞了免疫穩(wěn)態(tài)，并為疾病發(fā)展創(chuàng)造了機(jī)會。

PD-L1與PD-1相互作用，有效抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子分泌，從而對淋巴細(xì)胞活化產(chǎn)生負(fù)面調(diào)節(jié)作用。CD8+T細(xì)胞在靜止?fàn)顟B(tài)下幾乎不表達(dá)PD-1，只有在抗原刺激下，PD-1才會在CD8+T細(xì)胞表面表達(dá)。當(dāng)PD-1與配體PD-L1結(jié)合時，免疫受體酪氨酸開關(guān)基序（ITSM）和免疫受體酪氨酸抑制基序（ITIM）被磷酸化，酪氨酸磷酸酶SHP-2和SHP-1被招募，導(dǎo)致TCR相關(guān)的CD-3ζ和ZAP70去磷酸化，進(jìn)一步抑制PI3K/Akt/Ras通路的信號傳導(dǎo)，并抑制CD8+T細(xì)胞活化、增殖和IL-2產(chǎn)生，CD8+T細(xì)胞分化為耗竭T細(xì)胞。同樣，在Treg細(xì)胞中，PD-1的表達(dá)通過PI3K-AKT途徑限制Treg細(xì)胞的活化和抑制活性來調(diào)節(jié)耐受性。在PD-1高表達(dá)的Treg細(xì)胞中，免疫抑制功能受到限制，IFN-γ的產(chǎn)生增加。PD-1在記憶T細(xì)胞中的調(diào)節(jié)作用也會影響記憶反應(yīng)和形成。此外，通過調(diào)節(jié)糖酵解和脂肪酸氧化，PD-1促進(jìn)記憶CD8+T細(xì)胞的長期靜止。

PD-1在腫瘤微環(huán)境中功能受損的T細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，如黑色素瘤、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、肌肉骨骼腫瘤和胃癌�？筆D-1治療可以逆轉(zhuǎn)PD-1+T細(xì)胞的功能，并且PD-1在T細(xì)胞上的表達(dá)與患者預(yù)后相關(guān)。其潛在的作用機(jī)制可能與免疫細(xì)胞群體功能的正�；�和表觀遺傳景觀的恢復(fù)有關(guān)。

B細(xì)胞中的PD-1

B細(xì)胞主要負(fù)責(zé)體液免疫，在抗原刺激下分化為分泌免疫球蛋白的漿細(xì)胞。PD-1調(diào)節(jié)B細(xì)胞的活化、增殖和免疫耐受。與PD-L1結(jié)合后，SHP-2被招募，導(dǎo)致BCR近端信號分子去磷酸化，包括Igα/β和Syk，抑制B細(xì)胞活化、增殖和細(xì)胞因子產(chǎn)生。PD-1在外周循環(huán)中的所有B細(xì)胞亞群中都有表達(dá)，這表明它可以作為T細(xì)胞非依賴性B細(xì)胞活化和免疫球蛋白合成的關(guān)鍵檢查點(diǎn)。此外，PD-1上調(diào)對B細(xì)胞活化的影響是由CpG和IgM介導(dǎo)的，表明PD-1在調(diào)節(jié)B細(xì)胞活化和減輕炎癥和自身免疫性疾病的嚴(yán)重程度方面起著關(guān)鍵作用。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CD40和BCL6可以誘導(dǎo)B細(xì)胞上PD-1的表達(dá)。

PD-1參與多種疾病的B細(xì)胞失調(diào)，包括RA、某些腫瘤和HBV，阻斷PD-1有助于B細(xì)胞功能的恢復(fù)。目前，對B細(xì)胞中PD-1的研究相對較少，需要進(jìn)一步研究PD-1在各種疾病中的表達(dá)和作用。

DC中的PD-1

眾所周知，PD-L1在DC上表達(dá)，在與PD-1結(jié)合后抑制T細(xì)胞活化。然而，很少有研究關(guān)注DC上的PD-1。PD-1可以在疾病情況下在DC上表達(dá)，導(dǎo)致免疫抑制，PD-1+DCs抑制CD8+T細(xì)胞功能和浸潤。此外，PD-1+DCs的抗原呈遞能力和MHC I表達(dá)能力降低。已經(jīng)證明，PD-1的表達(dá)可以在腫瘤微環(huán)境中受到IL-10的調(diào)節(jié)。在癌癥中，發(fā)現(xiàn)激活的腫瘤相關(guān)DC（TADCs）上調(diào)PD-1表達(dá)，減少細(xì)胞因子分泌（IL-12、TNF-α和IL-1），并導(dǎo)致PD-1+DC中T細(xì)胞增殖和細(xì)胞毒性反應(yīng)的刺激缺陷。

另一項研究表明，DC可以在人類卵巢癌中表達(dá)PD-1，并且PD-1通過SHP-2依賴性抑制NFB活化來減少DC共刺激分子的產(chǎn)生、抗原呈遞和細(xì)胞因子釋放。此外，最近的研究表明，DC可以提高抗PD-1治療的療效，其潛在機(jī)制可能涉及IL-2、Batf3、IL-12和IFN-γ。

NK細(xì)胞中的PD-1

NK細(xì)胞在先天免疫中起著關(guān)鍵作用，通過抗體依賴性細(xì)胞毒性（ADCC）和INF-γ、TNF-β和IL-2的分泌充當(dāng)抗病毒和免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞。在健康個體中，NK細(xì)胞很少表達(dá)PD-1。在病理情況下，NK細(xì)胞中PD-1的表達(dá)異常，PD-1在NK細(xì)胞中的作用比較復(fù)雜。

在卵巢癌患者中，PD-1+NK細(xì)胞增加，導(dǎo)致增殖能力降低，抗腫瘤功能受損。糖皮質(zhì)激素和IL-12、IL-15和IL-18可以增加腫瘤微環(huán)境中PD-1+ NK細(xì)胞的表達(dá)。在去分化脂肉瘤、高級別漿液性卵巢癌和非小細(xì)胞肺癌中，抗PD-1治療顯示可恢復(fù)NK細(xì)胞活性并使免疫正�；�。盡管許多研究表明，NK細(xì)胞中的PD-1表達(dá)在病理條件下會增加，但PD-1表達(dá)仍然很少。NK細(xì)胞中PD-1的表達(dá)仍然是一個有爭議的話題，值得進(jìn)一步研究。

巨噬細(xì)胞中的PD-1

巨噬細(xì)胞吞噬并殺死致病微生物和衰老細(xì)胞，在適應(yīng)性免疫中的抗原呈遞中起著關(guān)鍵作用。在巨噬細(xì)胞中，PD-1的表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)菌清除能力，同時減少細(xì)胞因子的產(chǎn)生，創(chuàng)造免疫抑制環(huán)境。研究發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞中PD-1的表達(dá)受NF-κB的調(diào)節(jié)。在LPS刺激的巨噬細(xì)胞中，PD-1表達(dá)上調(diào)通過JNK和PI3K/Akt信號通路抑制IL-12的產(chǎn)生。

在胃癌和肺腺癌的腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞中PD-1的高表達(dá)與預(yù)后不良相關(guān)。PD-1促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為M2型，分泌IL-10和TGF-β等分子，下調(diào)免疫反應(yīng)并促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)，只有M2亞群在腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）中高表達(dá)PD-1，M2 PD-1表達(dá)水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。阻斷巨噬細(xì)胞中的PD-1可以使巨噬細(xì)胞免疫正�；�。在膠質(zhì)瘤中，PD-1阻斷通過M1極化提高抗腫瘤能力。PD-1調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞功能和不同疾病中PD-1表達(dá)差異背后的機(jī)制尚不完全清楚。

先天淋巴細(xì)胞（ILCs）中的PD-1

ILCs包括ILC1、ILC2、ILC3、NK細(xì)胞和淋巴組織誘導(dǎo)細(xì)胞（LTi），其特征是缺乏適應(yīng)性抗原受體的淋巴細(xì)胞。在某些癌癥中，如胰腺癌、乳腺癌和胃腸道腫瘤，這些惡性腫瘤浸潤各種ILC亞群，包括ILC2s、Tbet+NK1.1−和ILC3。ILCs中PD-1的表達(dá)增加，從而促進(jìn)腫瘤發(fā)展。當(dāng)PD-1缺失時，ILC2代謝轉(zhuǎn)向糖酵解、谷氨酰胺分解和蛋氨酸分解代謝。

此外，PD-1缺乏會促進(jìn)ILC2增殖和Th2細(xì)胞因子的產(chǎn)生，加劇炎癥。在患有慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）的患者中，PD-1highCXCR5-CD45RA-CD41+T細(xì)胞群在鼻息肉中擴(kuò)增，IL-21和參與T細(xì)胞-B細(xì)胞相互作用的因子高表達(dá)，最終增強(qiáng)了NP中局部免疫球蛋白合成的刺激。在腸道炎癥的背景下，阻斷PD-1信號通路可導(dǎo)致腸道LTi代謝紊亂，從而影響LTi功能并導(dǎo)致腸道炎癥的發(fā)生。

單核細(xì)胞和中心粒細(xì)胞中的PD-1

單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞上PD-1的研究很少。只有少數(shù)較早的研究表明，在HCV和HIV等病毒感染中，單核細(xì)胞上的PD-1表達(dá)上調(diào)。在感染HCV的單核細(xì)胞中，PD-1上調(diào)并通過STAT途徑抑制IL-12的產(chǎn)生。PD-1在中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞上的表達(dá)和功能需要進(jìn)一步研究。

腫瘤細(xì)胞中的PD-1

有趣的是，最近的研究打破了PD-1僅在腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞中表達(dá)的刻板印象，腫瘤細(xì)胞表達(dá)豐富的PD-L1和內(nèi)在的PD-1，這與黑色素瘤、肝癌、肺癌和T細(xì)胞淋巴瘤的腫瘤生長有關(guān)。在甲狀腺癌細(xì)胞中，PD-1過表達(dá)/刺激通過將SHP2磷酸酶募集到質(zhì)膜并增強(qiáng)其磷酸酶活性來促進(jìn)癌細(xì)胞增殖和遷移。此外，研究發(fā)現(xiàn)P53調(diào)節(jié)內(nèi)在PD-1，這在許多癌癥中很常見。PD-1內(nèi)在信號通過雷帕霉素（mTOR）/核糖體蛋白S6激酶（S6K1）途徑的哺乳動物靶點(diǎn)促進(jìn)腫瘤生長。然而，PD-1在腫瘤細(xì)胞上的具體作用尚不完全清楚。

小結(jié)

免疫細(xì)胞上PD-1的異常表達(dá)通過破壞免疫正�；�促進(jìn)疾病進(jìn)展和腫瘤逃逸。PD-1參與各種免疫細(xì)胞的功能維持，對免疫平衡至關(guān)重要，而免疫平衡是免疫正�；�的關(guān)鍵。PD-1對T細(xì)胞功能的影響非常明顯，需要更多的研究來闡明不同類型T細(xì)胞特有的潛在機(jī)制。此外，還需要探明PD-1在B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、DC、中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞中的作用，這些細(xì)胞參與多種癌癥的病理過程。

PD-1抑制劑作為一種新型的免疫治療方法，在癌癥治療領(lǐng)域取得了顯著的成果。通過深入研究PD-1的作用機(jī)制和應(yīng)用，我們有望進(jìn)一步提高免疫治療的療效，為癌癥患者帶來更多的希望。

參考文獻(xiàn)：

1.PD-1: Acritical player and target for immune normalization. Immunology.2024Jun;172(2):181-197

       原文標(biāo)題 : 免疫細(xì)胞中的PD-1：免疫正�；�的關(guān)鍵靶標(biāo)