一項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)了對(duì)組織健康至關(guān)重要的免疫細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，這些發(fā)現(xiàn)可能為阿爾茨海默病和其他與富含脂質(zhì)組織相關(guān)的疾病提供更精準(zhǔn)的治療方法。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院

3月21日消息

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（Icahn School of Medicine at Mount Sinai，ISMMS）的研究人員利用新穎的遺傳學(xué)和基因組學(xué)工具，揭示了被稱為巨噬細(xì)胞的免疫細(xì)胞在富含脂質(zhì)組織（如大腦）中的作用，從而加深了我們對(duì)阿爾茨海默病和其他疾病的理解。這項(xiàng)發(fā)表在《自然-通訊》（Nature Communications）雜志上的研究，標(biāo)志著我們?cè)诶斫饷庖呒?xì)胞調(diào)節(jié)及其對(duì)疾病進(jìn)展的影響方面邁出了重要的一步。

研究于2024年3月6日發(fā)表在《Nature Communications》（最新影響因子：16.6）雜志上

研究人員最初研究了控制巨噬細(xì)胞（在大腦中也被稱為小膠質(zhì)細(xì)胞）的基因的作用，尤其是在大腦等富含脂質(zhì)組織受到損傷時(shí)的反應(yīng)。疾病相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞被認(rèn)為具有保護(hù)作用，因?yàn)樗鼈儏⑴c清除由組織損傷產(chǎn)生的富含脂質(zhì)的廢物。因此，研究人員希望找到促進(jìn)這些細(xì)胞“垃圾清除”活動(dòng)的因素。

他們發(fā)現(xiàn)了兩個(gè)具有影響力的基因，即 BHLHE40 和 BHLHE41，并使用先進(jìn)的基因編輯技術(shù)（CRISPR-Cas9）在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的細(xì)胞中使它們失活。隨后，這些細(xì)胞被轉(zhuǎn)化為小膠質(zhì)細(xì)胞。結(jié)果顯示，缺乏 BHLHE40 和 BHLHE41 的小膠質(zhì)細(xì)胞與阿爾茨海默病中觀察到的疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞相似，表現(xiàn)出更強(qiáng)的清除富含膽固醇廢物的能力。

進(jìn)一步的驗(yàn)證來(lái)自對(duì)缺乏這些基因的人類(lèi)外周巨噬細(xì)胞和來(lái)自小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院遺傳學(xué)和基因組科學(xué)系系主任、Jean C. 和 James W. Crystal 教授 Alison M. Goate 博士說(shuō)：“通過(guò)對(duì)來(lái)自多個(gè)器官的單細(xì)胞數(shù)據(jù)集的分析，我們發(fā)現(xiàn)了對(duì)組織健康至關(guān)重要的免疫細(xì)胞功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。”

Alison M. Goate博士是西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院Jean C.和James W. Crystal基因組學(xué)教授、遺傳學(xué)和基因組科學(xué)系主任、神經(jīng)科學(xué)和神經(jīng)病學(xué)教授，以及伊坎基因組學(xué)研究所的教授

“我們利用先進(jìn)的模型進(jìn)一步驗(yàn)證了轉(zhuǎn)錄因子 BHLHE40 和 BHLHE41 在控制免疫細(xì)胞反應(yīng)中的關(guān)鍵作用，這兩種蛋白質(zhì)通過(guò)與特定的 DNA 序列結(jié)合來(lái)調(diào)控基因表達(dá)，為治療干預(yù)提供了潛在的靶點(diǎn)。”

接下來(lái)，研究人員將調(diào)查缺乏 BHLHE40 和 BHLHE41 的小膠質(zhì)細(xì)胞是否能幫助清除有害的淀粉樣蛋白。在一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，研究人員將在培養(yǎng)皿中培養(yǎng)具有有害阿爾茨海默病突變的腦細(xì)胞，如神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞，并測(cè)試缺乏 BHLHE40 和 BHLHE41 的免疫細(xì)胞是否會(huì)影響 β-淀粉樣蛋白水平、神經(jīng)退變和細(xì)胞因子反應(yīng)（神經(jīng)炎癥）。

在另一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中，他們將向阿爾茨海默病小鼠模型中注入帶有和不帶有 BHLHE40 和 BHLHE41 的免疫細(xì)胞，以觀察它們?nèi)绾斡绊戭?lèi)似阿爾茨海默病的斑塊的發(fā)展。

Goate 博士說(shuō)：“我們希望看到這些細(xì)胞，特別是沒(méi)有這兩個(gè)基因的細(xì)胞，如何在培養(yǎng)皿和小鼠模型中影響與阿爾茨海默病相關(guān)的表型。我們預(yù)測(cè)，在小鼠中，缺乏 BHLHE40 和 BHLHE41 的小膠質(zhì)細(xì)胞將比具有正常 BHLHE40 和 BHLHE41 水平的對(duì)照小膠質(zhì)細(xì)胞更有效地清除 β-淀粉樣斑塊。此外，研究人員還在探索大腦中免疫細(xì)胞中這些基因的缺乏如何影響其他類(lèi)型的腦細(xì)胞，如神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞。”

創(chuàng)立于1963年的西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院

參考文獻(xiàn)

Source：Icahn School of Medicine at Mount Sinai

Immune cells identified as key players in brain health

Reference：

Podle?ny-Drabiniok, A., Novikova, G., Liu, Y. et al. BHLHE40/41 regulate microglia and peripheral macrophage responses associated with Alzheimer’s disease and other disorders of lipid-rich tissues. Nat Commun 15, 2058 (2024). https://doi.org/10.1038/s41467-024-46315-7

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       原文標(biāo)題 : 免疫細(xì)胞被認(rèn)為是大腦健康的關(guān)鍵因素