本文系基于公開(kāi)資料撰寫(xiě)，僅作為信息交流之用，不構(gòu)成任何投資建議。

憑借250億美元的銷(xiāo)售額，默沙東K藥成功取代修美樂(lè)，登頂2023年“藥王”寶座。

整個(gè)2023年，默沙東總營(yíng)收為601億美元，僅K藥這一款以就占據(jù)公司總營(yíng)收的41.6%。對(duì)于默沙東而言，延續(xù)增長(zhǎng)的方法很簡(jiǎn)單就是持續(xù)釋放K藥的價(jià)值，這也是其當(dāng)下發(fā)展的核心戰(zhàn)略。

基于此，默沙東不斷幫助K藥獲批新適應(yīng)癥，今年6月其已經(jīng)獲批了第40個(gè)適應(yīng)癥。但即使如此，K藥也不是萬(wàn)能的，仍在一些癌種應(yīng)答率不高，因此默沙東也在不斷探索K藥聯(lián)合療法，如與侖伐替尼聯(lián)用組成的“可樂(lè)組合”，取得了有史以來(lái)肝癌治療的最好效果。

尋找“拍檔”的過(guò)程中，默沙東看中了ADC（抗體藥物偶聯(lián)物）藥物的潛力，兼具“靶向性強(qiáng)”和“毒素活性高”這兩個(gè)優(yōu)點(diǎn)，如果將K藥與ADC聯(lián)用，有望實(shí)現(xiàn)比與化療、靶向療法聯(lián)用更好的效果。

為了讓K藥價(jià)值持續(xù)放大，默沙東開(kāi)啟了一場(chǎng)全球ADC尋覓之旅。

01飲恨Seagen，科倫博泰幸運(yùn)上位

一眾ADC企業(yè)中，默沙東最先看中的正是全球ADC先驅(qū)Seagen公司。

Seagen是名副其實(shí)的ADC元老，全球首款取得商業(yè)化成功的ADC藥物Adcetris正是出資Seagen之手（第一款A(yù)DC藥物Mylotarg因毒性太大而撤市），在ADC領(lǐng)域積累了20多年。如果默沙東能夠拿下Seagen，那么相當(dāng)于快速切入ADC領(lǐng)域，從而形成PD-1與ADC強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的態(tài)勢(shì)。

就在默沙東與Seagen討價(jià)還價(jià)之間，“新冠暴發(fā)戶(hù)”輝瑞突然殺出，以430以美元的天價(jià)直接收購(gòu)了Seagen，默沙東只得飲恨退出。

尋求收購(gòu)Seagen失敗后，默沙東并沒(méi)有放棄PD-1加ADC的構(gòu)想，而是轉(zhuǎn)而去尋找尚未被市場(chǎng)發(fā)覺(jué)的新型ADC公司，科倫博泰就這樣被幸運(yùn)女神選中了。

科倫博泰的起源要追溯到2012年，當(dāng)時(shí)史上最嚴(yán)限抗令《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》出，作為國(guó)內(nèi)“抗生素龍頭”科倫藥業(yè)深受政策影響，業(yè)績(jī)停滯不前。為了尋找破局良機(jī)，科倫藥業(yè)提出“三發(fā)驅(qū)動(dòng)”戰(zhàn)略，即“大輸液、抗生素、研發(fā)創(chuàng)新”三條線(xiàn)索交錯(cuò)推進(jìn)。最終，這三條線(xiàn)分別發(fā)展成為科倫藥業(yè)、川寧生物、科倫博泰三家公司。

這其中，科倫博泰就是科倫藥業(yè)在創(chuàng)新藥領(lǐng)域于2016年落下的最重要一子�？苽惒┨┣罢靶缘拿闇�(zhǔn)ADC機(jī)會(huì)，并在此后三年開(kāi)啟了A167、A166、A140、SKB264等多個(gè)項(xiàng)目的臨床研究，依托自主研發(fā)的ADC平臺(tái)，掌握了兩套linker和兩套毒素，具有獨(dú)立自主的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，并且有完善的專(zhuān)利保護(hù)策略，包括毒素、linker、整體ADC等，成為國(guó)內(nèi)ADC領(lǐng)域最具實(shí)力的企業(yè)之一。

正是多年來(lái)的努力，換來(lái)了默沙東的關(guān)注。

2022年5月，默沙東從倫博泰手中BD了Trop2 ADC藥物SKB264，這款藥物首付款及里程碑付款累計(jì)達(dá)13.63億美元，并按雙方約定的凈銷(xiāo)售額比例提成。

2022年7月，默沙東與科倫博泰合作升級(jí)，以3500 萬(wàn)美金首付款、9億美金里程碑款的條款，BD了科倫博泰靶向Claudin 18.2的ADC產(chǎn)品SKB315。

2022年12月，默沙東打包了科倫博泰尚處于早期的ADC產(chǎn)線(xiàn)線(xiàn)，以1.75億美元首付款，93億美元里程碑款，拿到了7款A(yù)DC產(chǎn)品的海外權(quán)益，這一筆交易也創(chuàng)新了當(dāng)時(shí)國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥企海外授權(quán)金額的最高記錄。

圖：默沙東與科倫博泰合作一覽，來(lái)源：開(kāi)源證券

一年內(nèi)達(dá)成三筆總額超百億美金的ADC項(xiàng)目合作的背后，一方面是科倫博泰強(qiáng)大的ADC研發(fā)生產(chǎn)技術(shù)平臺(tái)，另一方面則是默沙東對(duì)ADC產(chǎn)品的渴望。

在后續(xù)科倫博泰拆分上市的過(guò)程中，默沙東豪擲1億美元領(lǐng)投了B輪融資，換得科倫博泰6.95%的股份。

02“斜刺殺出”的第一三共

雖然科倫博泰已經(jīng)與默沙東深深綁定，但默沙東卻并沒(méi)有將全部的ADC資源都?jí)涸诳苽惒┨┥砩稀?/p>

去年10月20日，默沙東宣布以總價(jià)220億美元協(xié)議總金額與第一三共達(dá)成合作共識(shí)，共獲得后者3款A(yù)DC新藥：patritumab deruxtecan (HER3-DXd), ifinatamab deruxtecan (B7-H3 ADC)和raludotatug deruxtecan (CDH6 ADC)。

根據(jù)協(xié)議，默沙東將向第一三共支付40億美元的首付款，并在未來(lái)兩年內(nèi)繼續(xù)支付15億美元的里程碑款項(xiàng)，根據(jù)未來(lái)的銷(xiāo)售目標(biāo)，默沙東還可能會(huì)額外支付最多165億美元的銷(xiāo)售款。

對(duì)比金額不難發(fā)現(xiàn)，默沙東在第一三共身上付出的資金是要遠(yuǎn)高于科倫博泰的，從這也能看出默沙東對(duì)于第一三共更為看重。

第一三共是日本市值第一的制藥企業(yè)，基于其獨(dú)有的DXd ADC技術(shù)平臺(tái)，推出了三款重磅ADC產(chǎn)品，這其中就包括改變ADC產(chǎn)業(yè)預(yù)期的“大魔王”DS-8201（Enhertu）。在2023年中，Enhertu銷(xiāo)售額同比增長(zhǎng)113%，達(dá)到23.15億美元，成為全球銷(xiāo)售額最高的ADC藥物。

在默沙東與第一三共展開(kāi)重磅合作的第二天，默沙東便宣布終止了兩項(xiàng)授權(quán)自科倫博泰的臨床前ADC管線(xiàn)，雖然這并不會(huì)影響科倫博泰已經(jīng)收到的首付款，且科倫藥業(yè)在公告中表示，被退貨的ADC資產(chǎn)均非科倫博泰核心產(chǎn)品，但這依然表明科倫博泰在默沙東心中的地位正在下降。

以合作布局分析，默沙東與科倫博泰和第一三共間的合作是存在明顯差異的，默沙東從科倫博泰引進(jìn)的ADC管線(xiàn)主要為T(mén)rop-2、Claudin18.2和Nectin-4靶點(diǎn)，這些都是競(jìng)爭(zhēng)激烈且有望在短期得到驗(yàn)證的靶點(diǎn)；而從第一三共引進(jìn)的管線(xiàn)則是HER3、B7-H3和CDH6靶點(diǎn)，這些都屬于新興或冷門(mén)靶點(diǎn)。

顯而易見(jiàn)，默沙東與第一三共的合作著眼更加長(zhǎng)遠(yuǎn)，也投入了更多的資金，而與科倫博泰的合作則更像是一次卡位，雖然總合作金額很高，但首付款卻并不高。

今年8月6日，默沙東再度與第一三共擴(kuò)大合作，將共同開(kāi)發(fā)DLL3靶向T細(xì)胞接合器MK-6070。根據(jù)協(xié)議，默沙東將獲得1.7億美元預(yù)付款，以及根據(jù)銷(xiāo)售額收取一定的特許權(quán)使用費(fèi)，除了保留日本權(quán)利外，默沙東將與第一三共在全球其他地區(qū)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化推廣。

巧合的事情再次出現(xiàn)，默沙東在與第一三共合作升級(jí)的兩周后，就宣布放放棄了此前從科倫博泰引進(jìn)的Claudin18.2靶點(diǎn)ADC管線(xiàn)SKB315，這也是默沙東放棄的第三款科倫博泰的ADC管線(xiàn)。與2023年放棄的兩條早期ADC管線(xiàn)不同，SKB315是科倫博泰的核心ADC管線(xiàn)之一，外界曾對(duì)這條管線(xiàn)充滿(mǎn)期待，但最終依然被默沙東放棄了。

回顧過(guò)去兩年的情況不難發(fā)現(xiàn)，隨著默沙東找到第一三共作為新的ADC合作伙伴，科倫博泰在默沙東心中的位置正在逐漸邊緣化。

03默沙東后宮之爭(zhēng)

無(wú)論是科倫博泰，還是第一三共，默沙東所追求的都是自身利益最大化。

從Seagen、科倫博泰，再到第一三共，默沙東在ADC領(lǐng)域?qū)掖纬鍪�，無(wú)非就是希望能夠借助聯(lián)用ADC療法，延續(xù)K藥的核心競(jìng)爭(zhēng)力。

依靠資金杠桿，默沙東已經(jīng)快速建立起11條在研ADC管線(xiàn)，有6條已經(jīng)進(jìn)入臨床階段。其ADC所在的組織靶向療法板塊也成為繼K藥為代表的腫瘤免疫療法、奧拉帕尼和侖伐替尼為代表的精準(zhǔn)靶向療法之后的第三大腫瘤研發(fā)板塊。

圖：默沙東腫瘤管線(xiàn)布局，來(lái)源：公司公告

這6款臨床在研ADC管線(xiàn)來(lái)自三家不同公司，三個(gè)不同的技術(shù)平臺(tái)，6個(gè)不同的靶點(diǎn)。其中，進(jìn)度最快的是從科倫博泰引進(jìn)的MK-2870(Trop2靶點(diǎn))，以及從第一三共引進(jìn)的MK-1022(HER3靶點(diǎn))，都處于上市申報(bào)狀態(tài)。

MK-2870作為一款靶向TROP2的ADC，由IgG1類(lèi)人源化抗 TROP2單克隆抗體和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑類(lèi)細(xì)胞毒性藥物毒素分子KL610023偶聯(lián)而成。目前，MK-2870在全球同類(lèi)靶點(diǎn)ADC中處于領(lǐng)先地位，默沙東圍繞其已經(jīng)累計(jì)啟動(dòng)了10項(xiàng)全球三期臨床，覆蓋非小細(xì)胞肺癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、胃癌、宮頸癌等多個(gè)瘤種。

MK-1022靶向的HER3表達(dá)，在多種腫瘤類(lèi)型中普遍存在，包括乳腺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、胃癌、肺癌、皮膚癌和胰腺癌等，過(guò)去由于HER3本身結(jié)合力較低導(dǎo)致成藥困難。MK-1022是潛在的FIC產(chǎn)品，目前已提交上市申請(qǐng)，獲美國(guó)FDA受理并授予優(yōu)先審評(píng)資格，用于治療既往接受過(guò)兩種或兩種以上全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR突變非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）成人患者。

K藥+Padcev的成功經(jīng)驗(yàn)，讓不少藥企已經(jīng)意識(shí)到PD-1+ADC聯(lián)合療法的療效優(yōu)于單藥，產(chǎn)生“1+1>2”的療效潛力，各大藥企都在積極開(kāi)展PD-1+ADC聯(lián)合療法的研究。ADC項(xiàng)目成為國(guó)際市場(chǎng)上的熱銷(xiāo)品，除默沙東外，輝瑞430億美元收購(gòu)Seagen、艾伯維101億美元并購(gòu)ImmunoGen、阿斯利康、GSK、強(qiáng)生等其他制藥巨頭紛紛重金引入ADC項(xiàng)目。

從默沙東與第一三共的合作來(lái)看，目的就是為了占得先機(jī)，盡快見(jiàn)到成果。而與科倫博泰的合作，除了MK-2870，更多像是隨手下的一步閑棋：通過(guò)較低的首付款布局幾個(gè)臨床前或臨床早期項(xiàng)目，隨著項(xiàng)目進(jìn)展，如果有商業(yè)潛力則支付后續(xù)里程碑付款繼續(xù)研發(fā)，如果失去競(jìng)爭(zhēng)力，則果斷舍棄，而占比較低的首付款對(duì)默沙東而言無(wú)關(guān)痛癢。

例如今年8月被選擇繼續(xù)推進(jìn)的SKB571就是一款新型雙抗ADC，被開(kāi)發(fā)用于治療肺癌、消化道腫瘤等多種實(shí)體瘤，雖然還處于臨床前階段，但目前布局雙抗ADC的企業(yè)卻相對(duì)較少，進(jìn)入臨床階段的僅數(shù)十款。去年12月，BMS就以84億美元拿下了百利天恒的HER3/EGFR雙抗ADC，刷新了中國(guó)創(chuàng)新藥出海首付款的最高紀(jì)錄。

第一三共的加入讓默沙東的ADC“后宮”突然熱鬧起來(lái)，原本背靠默沙東“衣食無(wú)憂(yōu)”的科倫博泰地位不再穩(wěn)固，與其他Biotech一樣需要面臨ADC領(lǐng)域逐漸白熱化的競(jìng)爭(zhēng)，手握K藥“印鈔機(jī)”的默沙東隨時(shí)可以選擇更有競(jìng)爭(zhēng)力的ADC取代前者產(chǎn)品。

但科倫博泰也并非完全失寵，MK-2870是默沙東最核心的ADC管線(xiàn)之一，正在全力推動(dòng)多適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)，其他早期管線(xiàn)在激烈競(jìng)爭(zhēng)中也占據(jù)了默沙東的BD位置，能夠獲得充分的資源加快研發(fā)進(jìn)度，從而在后續(xù)競(jìng)爭(zhēng)中取得優(yōu)勢(shì)。

       原文標(biāo)題 : 默沙東的“后宮之戰(zhàn)”