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今年，是恒瑞醫(yī)藥成立的第54年。

54年來，恒瑞醫(yī)藥從一家生產紫藥水的小制藥廠，一路成長為中國市值最大的制藥企業(yè)。然而，隨著仿制藥集采深入，PD-1抑制劑的內卷，“制藥一哥”業(yè)績突然陷入低谷，在2021年結束了連續(xù)的業(yè)績增長。

恒瑞可謂是國內最早向創(chuàng)新藥轉型的傳統(tǒng)藥企，但受制于傳統(tǒng)仿創(chuàng)理念，除PD-1短暫高光外，并沒有太多拿得出手的成績。反觀競爭對手百濟神州，澤布替尼不斷刷新創(chuàng)新藥銷售紀錄，“老大哥”恒瑞醫(yī)藥又該如何守住“制藥一哥”的寶座呢？

站在命運的十字路口，恒瑞終于在2023年開始全面轉變，核心聚焦“創(chuàng)新”與“出海”兩大方向�；�于這一戰(zhàn)略布局，哪些因素會影響恒瑞醫(yī)藥投資價值的判斷呢？我們認為主要取決于以下三個方面。

0160億美元的希望

在交付2024年一季報的一個月后，恒瑞醫(yī)藥立即開始了大動作。

5月16號，恒瑞醫(yī)藥宣布了一筆涉及三條GLP-1產品管線，總合同金額高達60億美元的BD交易。交易對手為美國Hercules公司，這是一家為了這次合作專門于5月成立的公司，由知名投資機構貝恩資本聯(lián)合tlas Ventures、RTW資本、Lyra資本共同出資4億美元創(chuàng)立。

根據合同條款，Hercules將獲得恒瑞GLP-1產品組合除大中華區(qū)以外的全球范圍內開發(fā)、生產和商業(yè)化的獨家權利；而恒瑞醫(yī)藥則通過這次合作獲得1.1億美元首付款、2億美元的潛在里程碑款以及不超過57.25億美元的銷售里程碑款，同時恒瑞還將獲得Hercules公司19.9%的股權。

此次交易的“GLP-1產品組合”包括了三個產品：

HRS-7535（口服小分子GLP-1R激動劑），用于治療2型糖尿病(T2DM)和減重，其中T2DM適應癥已進入臨床II期；

HRS9531（多肽GLP-1/GIP雙受體激動劑的注液和口服產品），用于治療T2DM和減重，兩項適應癥在2023年進入臨床II期；

HRS-4729（腸促胰島素產品），處于臨床前開發(fā)階段，可以在保護胰島的同時提高胰島素分泌，控制血糖，適應癥為減重和治療代謝功能障礙等。

雖然這次交易超60億美元的總金額十分驚人，但其中絕大多數都是不確定的里程碑款項，真正實打實的首付款只有1.1億美元。

在這三款產品上，恒瑞醫(yī)藥合計投入了1.6億元的研發(fā)費用，因此1.1億美元的首付款其實并不算太高，特別是對比去年誠益生物向阿斯利康授權一款GLP-1RA就獲得的1.85億美元首付款，恒瑞醫(yī)藥在首付款上并沒有賺到太多便宜。

這筆交易最核心的關鍵還是在于Hercules公司19.9%的股權，恒瑞醫(yī)藥可以通過股權參與公司決策，還可以參與公司對股東的利潤分配或公司本身價值提升帶來的資本收益。但這一切有一個前提，那就是恒瑞的三款GLP-1產品的質量必須過硬，無論后續(xù)管線上市獲利，還是把管線賣給別的公司，恒瑞醫(yī)藥都能獲得相應的股權收入，即使是Hercules被收購，也能根據股份分得相應的轉讓款。

圖：恒瑞醫(yī)藥獲得19.9%股權，來源：公告

在去年被One Bio擺了一道之后，恒瑞醫(yī)藥明顯變得更加嚴謹，這一次與Hercules公司的合作就充分考慮到GLP-1未來的無限可能。

站在企業(yè)發(fā)展角度考量，恒瑞醫(yī)藥與Hercules合作意義重大，它標志著海外投資機構對于恒瑞技術力的認可。從某種意義上講，這次如果大爆，那么未來或將有更多的恒瑞創(chuàng)新管線通過類似的合作路徑實現(xiàn)出海，開啟了恒瑞未來的無限可能。

02“雙艾”出海能否落地？

近日恒瑞醫(yī)藥在出海問題上，再次遭遇FDA的考驗。

6月6日，F(xiàn)DA檢查恒瑞連云港制劑生產場地時發(fā)現(xiàn)問題，并向其發(fā)出了483表格（現(xiàn)場觀察報告）。對此，恒瑞醫(yī)藥表示已經針對缺陷進行整改答復，并不會影響后續(xù)美國制劑的出口。但即使如此，還是不禁讓人為恒瑞出海捏了一把汗。

仿制藥集采不斷深入、創(chuàng)新藥內卷不斷加劇的背景下，“出海”是中國創(chuàng)新藥企的必經之路，尤其是歐美市場更是最關鍵的核心戰(zhàn)場。根據Evaluate Pharma的數據，2021年全球創(chuàng)新藥市場約為8300億美元，其中美國市場占比為55%，相比之下中國創(chuàng)新藥市場僅占全球的3%。

聚焦當下，PD-1/L1是國內創(chuàng)新藥最為成熟的賽道，也是最為內卷的賽道。截至目前，國內獲批上市的國產PD-1/L1單抗已達到了12款，隨著多輪醫(yī)保降價，PD-1國內賽道早已沒有了最開始的預期。

圖：國內上市國產PD-1單抗一覽，來源：錦緞研究院

從國內銷量看，百濟神州的替雷利珠單抗以約38億元的銷售額領先，信達生物的信迪利單抗、康方生物的卡度尼利單抗、復宏漢霖的斯魯利單抗也超過了10億元。

在原本的PD-1競爭格局中，恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗是領軍者之一。其于2019年5月獲批，是繼特瑞普利單抗和信迪利單抗之后的第三個國產PD-1抗癌藥。獲批后的2020年，卡瑞利珠單抗的銷售額就達到了驚人的48.9億元，但隨著市場同質化產品增多，卡瑞利珠單抗在療效和價格上均難以保持優(yōu)勢，此后2021年-2023年均未公布銷售額，根據推算應該未能超過2020年。

極致內卷之下，國內PD-1產品全面開始探尋國際化機會。縱觀全球市場，PD-1依然是重磅產品，默沙東的K藥銷售額在2023年增長近20%，達到250億美元，成功登頂全球暢銷藥榜首，在上市近10年后，終于成為新一代藥王。

從這不難看出，誰能做好“出海”，誰就能重新激活PD-1抑制劑的價值。

去年10月27日，君實生物特瑞普利單抗成為首款獲批登陸美國市場的中國PD-1產品，每瓶售價8892.03美元，是國內售價的33倍。與君實生物選擇鼻咽癌這個小癌種作為突破不同，百濟神州的替雷利珠單抗在今年3月15日被FDA批準上市，適應癥是食管鱗癌，在全球和中國都屬于高發(fā)癌種。

在PD-1“出海”方面，恒瑞醫(yī)藥選擇卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的組合方式（“雙艾”組合），已經于去年8月向FDA提交了上市申請，用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。

2023年1月,“雙艾”組合成功于國獲批晚期肝細胞癌一線治療適應癥，是中國首個獲批用于治療晚期肝細胞癌的PD-1抑制劑與小分子抗血管生成藥物組合。研究結果顯示，“雙艾組合”一線治療晚期肝癌具有顯著的生存獲益和可耐受的安全性，中位總生存期（mOS）達到22.1個月，為目前已公布數據的晚期肝癌一線治療關鍵研究中位OS最長的治療方案。

盡管“雙艾”組合潛力極大，但恒瑞醫(yī)藥還是在5月17日公告美國上市延遲。恒瑞稱將積極與FDA保持密切溝通，并盡快重新提交上市申請，顯然“雙艾”組合出海并未如想象中的順利。

“雙艾”組合在美國上市遇到挫折，讓恒瑞醫(yī)藥與Elevar Therapeutics的許可協(xié)議也充滿了不確定性。

根據2023年10月，恒瑞醫(yī)藥與Elevar Therapeutics達成許可協(xié)議，需要卡瑞利珠單抗在進入商業(yè)銷售階段以后，Elevar Therapeutics才會支付后續(xù)6億美元的銷售里程碑款，并在超過一定累計凈銷售額后額外付款， Elevar Therapeutics還將向恒瑞醫(yī)藥支付達到實際年凈銷售額20.5%的銷售提成。

如果最終“雙艾”組合未能如期在美國落地，那么無疑將會影響恒瑞醫(yī)藥出海成績，反之則會提振公司業(yè)績預期。這款藥物組合的出海表現(xiàn)，將會直接影響恒瑞醫(yī)藥短期預期。

03江寧軍還能帶來哪些驚喜？

原基石藥業(yè)創(chuàng)始人江寧軍的加入，可以看做是恒瑞醫(yī)藥BD戰(zhàn)略的拐點。

江寧軍曾經在賽諾菲工作十年，擔任過賽諾菲全球副總裁、亞太研發(fā)中心總裁，積累了豐富的人脈資源。2016年，作為創(chuàng)始人加入基石藥業(yè)后，重心轉移至商業(yè)戰(zhàn)略及拓展領域，并在BD方面展現(xiàn)出卓越的能力。在其規(guī)劃下，基石藥業(yè)通過“自研+BD”的商業(yè)模式，成立三年便成功在港交所上市，讓同行嘆為觀止。

入職恒瑞醫(yī)藥后，江寧軍主導恒瑞醫(yī)藥BD業(yè)務大調整，聘請擁有在輝瑞、國內biotech、企業(yè)咨詢方面從業(yè)經驗的張穌擔任Global BD Head。從這兩年BD表現(xiàn)看，恒瑞醫(yī)藥BD能力得到顯著增強。

在江寧軍進入之前的2015-2022年，恒瑞醫(yī)藥總共只進行了6筆BD交易，其中三筆交易還都是與韓國公司就韓國單一市場達成的交易，交易總金額都在1億美元上下；而在江寧軍加入之后，僅2023年恒瑞就完成了5筆BD交易，合作方不乏默克這樣的老牌MNC。

圖：恒瑞醫(yī)藥2023年BD交易一覽，來源：錦緞研究院

一直以來，恒瑞醫(yī)藥都是傳統(tǒng)制藥公司的典型代表，技術能力有余，戰(zhàn)略眼光不足。BD不僅需要有全球化的視野，還需要在全球BD圈里有熟人，土生土長的恒瑞醫(yī)藥需要有江寧軍、張穌這樣的國際化人才，他們的加入也預示著恒瑞醫(yī)藥發(fā)展戰(zhàn)略全面轉身，開始擁抱BD。

未來的恒瑞醫(yī)藥，極有可能在Licence out上加速。

畢竟截至2023年，恒瑞醫(yī)藥擁有91個臨床階段以上管線，其中大部分都是自主研發(fā)。恒瑞醫(yī)藥的BD團隊一方面需要挖掘其中高價值管線賣出好價錢，另一方面也要通過拋售一些邊緣管線來聚焦核心管線。

當然，BD除了Licence out，還有Licence in。

在恒瑞醫(yī)藥已上市的16款創(chuàng)新藥中，就有2款是通過授權引進，包括從瓔黎藥業(yè)引進的PI3Kδ抑制劑林普利塞，以及從美國Mycovia公司引進的新型口服唑類抗真菌藥物奧特康唑。

此外，在眼科領域，恒瑞醫(yī)藥從Novaliq公司引進兩款治療干眼的藥物，SHR8058（全氟己基辛烷滴眼液）和SHR8028（環(huán)孢素滴眼液），獲得其在中國的臨床開發(fā)、生產和市場銷售的獨家權利。其中，SHR8058滴眼液于2023年5月獲得FDA批準上市。

宏觀而論，恒瑞醫(yī)藥擁有上百個研發(fā)管線，Licence in的需求并不迫切，只要把自研項目變現(xiàn)，就足以重回榮光。但從提升研發(fā)創(chuàng)新能力的角度，如果國外有適合的先進創(chuàng)新藥品和技術，也是值得引進的。

04結語

“創(chuàng)新藥+國際化”將是未來恒瑞醫(yī)藥發(fā)展的核心主線。

在國內市場，恒瑞醫(yī)藥擁有基本盤，并且這部分價值已經在股價中有所兌現(xiàn)。恒瑞醫(yī)藥最大的變數還是在于“創(chuàng)新”與“出海”方面能否超預期，如果這部分價值能夠在江寧軍的指引下全面綻放，那么恒瑞醫(yī)藥獲將進入新的成長周期。

無論是GLP-1的BD交易，還是“雙艾”組合出海，實則都是恒瑞醫(yī)藥轉型發(fā)展過程中的重要標桿，它不僅會影響公司的業(yè)績，更將起到示范作用，甚至會影響恒瑞醫(yī)藥后續(xù)遠期BD交易的預期。

一言以蔽之，恒瑞醫(yī)藥的未來在于“創(chuàng)新藥+國際化”，在這個過程中江寧軍的發(fā)揮將起到決定性的作用，出海成績單或將成為市場后續(xù)關注的焦點。

       原文標題 : 恒瑞醫(yī)藥下一站駛向何方？