前言

自2017年美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)第一種CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品以來(lái)，先后有6種CAR-T產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)。今年早些時(shí)候，腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞（TIL）療法lifileucel成為FDA批準(zhǔn)的第一種用于實(shí)體瘤（轉(zhuǎn)移性黑色素瘤）的細(xì)胞治療產(chǎn)品。此外，TCR-T治療產(chǎn)品afamitresgene Autoleucel可能在今年晚些時(shí)候獲得批準(zhǔn)，用于治療晚期滑膜肉瘤。癌癥細(xì)胞療法在經(jīng)歷了數(shù)十年的磨礪之后，終于迎來(lái)了收獲的時(shí)刻。

然而，盡管有這種變化，癌癥細(xì)胞治療領(lǐng)域仍面臨著與細(xì)胞持久性、實(shí)體瘤有效靶向和產(chǎn)品制造等相關(guān)的挑戰(zhàn)。癌癥細(xì)胞療法正經(jīng)歷著深刻的變化，創(chuàng)新和發(fā)展依然是該領(lǐng)域的主題。

癌癥細(xì)胞治療的臨床變化

在過(guò)去的兩年里，新的細(xì)胞治療試驗(yàn)的數(shù)量有所減少。臨床試驗(yàn)的數(shù)量在2021年達(dá)到峰值，此后在2022年下降了3.9%，在2023年下降了4.3%。盡管總體上有所減少，但三期試驗(yàn)在這兩年分別增長(zhǎng)了33.3%和43.8%，2022年至2023年的新試驗(yàn)總數(shù)仍超過(guò)2019年至2020年的數(shù)字。

此外，細(xì)胞治療臨床研究在血液系統(tǒng)惡性腫瘤和胃腸道癌癥中下降幅度最大，而在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）腫瘤（25.0%）、癌癥呼吸系統(tǒng)（90.0%）和混合實(shí)體瘤（3.5%）試驗(yàn)中，細(xì)胞治療的應(yīng)用有所增加。

2023年，基于細(xì)胞的癌癥疫苗、CAR-NK細(xì)胞和基于細(xì)菌的治療藥物相對(duì)于2022年有所增長(zhǎng)，而CAR-T細(xì)胞和其他T細(xì)胞產(chǎn)品在該領(lǐng)域的份額減少。關(guān)于靶標(biāo)，最常見(jiàn)的靶標(biāo)仍然是CD19、BCMA和CD22，但它們?cè)谶^(guò)去一年中有所減少。相比之下，其他靶標(biāo)的試驗(yàn)增加，如CD7（33.3%）、HER2（14.3%）和NKG2D（233.3%）。

發(fā)展中的“中國(guó)CAR-T”

在過(guò)去的幾年里，中國(guó)已超越美國(guó)成為CAR-T療法臨床研究的主要力量。除了CAR-T細(xì)胞治療臨床試驗(yàn)的大幅增長(zhǎng)外，中國(guó)研究人員還在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)和臨床前研究方面取得了進(jìn)展，包括新靶點(diǎn)設(shè)計(jì)、功能增強(qiáng)、精確調(diào)控、通用CAR-T細(xì)胞以及不同免疫細(xì)胞源的細(xì)胞轉(zhuǎn)化。此外，中國(guó)CAR-T的發(fā)展也得益于中國(guó)政府頒布的許多細(xì)胞治療政策，包括金融支持和逐步完善的監(jiān)管體系。

自2015年國(guó)務(wù)院發(fā)布《關(guān)于改革藥品和醫(yī)療器械審評(píng)審批流程的意見(jiàn)》以來(lái)，中國(guó)生物技術(shù)行業(yè)開(kāi)始快速開(kāi)發(fā)CAR-T細(xì)胞產(chǎn)品，資本和資金不斷增加。香港聯(lián)交所于2018年發(fā)布了18A上市政策，允許創(chuàng)收前生物技術(shù)公司在滿足特定條件后注冊(cè)。此外，中國(guó)A股市場(chǎng)于2019年發(fā)布了科技創(chuàng)新委員會(huì)政策，并于2021發(fā)布了北京證券交易所政策，以鼓勵(lì)并允許盈利前的科技公司公開(kāi)上市。在這種開(kāi)放政策的推動(dòng)下，開(kāi)發(fā)細(xì)胞治療產(chǎn)品的公司看到了融資的強(qiáng)勁增長(zhǎng)。2018年至2021，中國(guó)細(xì)胞治療公司累計(jì)籌集資金23.7億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為45%，公開(kāi)宣布的金融交易109筆。

在過(guò)去的15年中，患者對(duì)臨床試驗(yàn)的意識(shí)不斷提高，患者的參與也在增加。此外，中國(guó)的研究人員一直在積極擴(kuò)展CAR-T細(xì)胞的適用臨床背景，包括實(shí)體瘤和腫瘤以外的疾病。CAR-T細(xì)胞療法中最常試驗(yàn)的實(shí)體腫瘤包括肝癌、胰腺癌和腦癌，而非惡性疾病涵蓋范圍更廣，包括自身免疫性疾病、傳染病和POEMS綜合征。具體而言，針對(duì)自身免疫性疾病的CAR-T細(xì)胞試驗(yàn)包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、腎炎、干燥綜合征、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙，以及針對(duì)感染性疾病的CAR-T細(xì)胞試驗(yàn)，包括艾滋病、慢性活動(dòng)性EB病毒感染和新冠肺炎。

新一代“CAR-T”

免疫學(xué)和分子工程的進(jìn)展推動(dòng)了新一代CAR-T細(xì)胞治療的發(fā)展，這些細(xì)胞武裝了各種分子機(jī)制，包括額外的共刺激域、安全開(kāi)關(guān)、免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)、細(xì)胞因子表達(dá)或治療干擾分子的敲除等。從而可以克服CAR-T療法當(dāng)前的局限性，增強(qiáng)療效并減少不必要的副作用。目前，許多臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢�在評(píng)估新型CAR-T療法的安全性和有效性。

免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)的武裝CAR-T

CAR-T治療中的免疫檢查點(diǎn)調(diào)節(jié)旨在規(guī)避抑制性的腫瘤微環(huán)境。在血液腫瘤方面，評(píng)估該方法的所有臨床試驗(yàn)都明確依賴于破壞程序性細(xì)胞死亡蛋白1（PD-1）途徑。盡管試驗(yàn)數(shù)量相對(duì)較少（n=8），但個(gè)別研究顯示了調(diào)節(jié)PD-1信號(hào)的獨(dú)特方法。

在NCT03258047臨床試驗(yàn)中，研究人員使用了一種創(chuàng)新方法，其中PD-1融合到細(xì)胞內(nèi)CD28激活域。因此， PD-L1與PD-1的結(jié)合轉(zhuǎn)化為激活信號(hào)，預(yù)期會(huì)產(chǎn)生更有效的抗腫瘤效果。該研究涉及17名患有B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的受試者。結(jié)果顯示，完全緩解率（CR）和客觀緩解率（ORR）分別為41.2%和58.8%。

TRUCKs–表達(dá)細(xì)胞因子的CAR-T

重定向用于通用細(xì)胞因子介導(dǎo)殺傷的T細(xì)胞（TRUCKs）是新一代CAR-T細(xì)胞，被設(shè)計(jì)為表達(dá)某些細(xì)胞因子，以增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效力，提高其持久性，并改變腫瘤微環(huán)境的特征。目前，六項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在評(píng)估TRUCKs治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤。四項(xiàng)臨床試驗(yàn)（NCT04381741、NCT03929107、NCT04833504、NCT03778346）正在評(píng)估表達(dá)IL-7和趨化因子CCL19的CAR-T細(xì)胞。IL-7促進(jìn)T細(xì)胞的增殖和存活，而CCL19引導(dǎo)CAR-T細(xì)胞的腫瘤歸巢。研究結(jié)果顯示， r/r DLBCL的患者的CR率為4/7，ORR為5/7。此外，NCT03778346在r/r多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者也探索了相同的方法，其中兩名入選患者獲得了CR（100%）。

安全開(kāi)關(guān)的CAR-T

常規(guī)CAR-T療法伴隨的治療相關(guān)毒性促進(jìn)了安全開(kāi)關(guān)CAR-T細(xì)胞的構(gòu)建。新技術(shù)使研究人員能夠結(jié)合安全開(kāi)關(guān)，通過(guò)在給予外源藥物后誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性（CDC）或抗體依賴性細(xì)胞細(xì)胞毒性（ADCC）來(lái)清除CAR-T細(xì)胞。

將截短的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFRt）結(jié)合到CAR-T細(xì)胞中是臨床試驗(yàn)中常見(jiàn)的安全開(kāi)關(guān)方法。EGFRt被cetuximab靶向，其能夠通過(guò)CDC或ADCC去除。截至2022年8月，20項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在研究多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中基于EGFRt的CAR-T細(xì)胞。目前，沒(méi)有關(guān)于在人體中啟動(dòng)EGFRt安全開(kāi)關(guān)機(jī)制的可用數(shù)據(jù)。缺乏此類報(bào)告的原因可能是調(diào)查期間沒(méi)有危及生命的不良事件。

通用CAR-T

如今，傳統(tǒng)CAR-T產(chǎn)品是由來(lái)自符合治療條件的患者的自體T細(xì)胞制造的。該方法存在若干局限性，包括制造時(shí)間長(zhǎng)、難以動(dòng)員適當(dāng)數(shù)量的T細(xì)胞以及嚴(yán)重治療患者的T細(xì)胞質(zhì)量降低。然而，利用分子工程產(chǎn)生異基因CAR-T細(xì)胞可以克服上述障礙。為了構(gòu)建通用CAR-T，需要從供體來(lái)源的細(xì)胞中去除主要組織相容性復(fù)合物（MHC）和T細(xì)胞受體（TCR）分子。

CRISPR/Cas9技術(shù)在T細(xì)胞工程中的初步安全性和可行性已在首次人體試驗(yàn)NCT03399448中得到證實(shí)。截至2022年8月，在ClinicalTrials.gov上已注冊(cè)了5項(xiàng)評(píng)估抗自相殘殺CAR-T細(xì)胞的臨床試驗(yàn)。

雙靶點(diǎn)CAR-T

CAR-T細(xì)胞治療后復(fù)發(fā)的主要機(jī)制在于CAR-T細(xì)胞的有限持久性、CAR-T細(xì)胞功能抑制和抗原逃逸。為了最大限度地減少因靶點(diǎn)逃逸而復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，臨床試驗(yàn)中正在積極探索雙靶點(diǎn)CAR-T識(shí)別一種以上腫瘤相關(guān)抗原的策略。這種策略可以通過(guò)使用兩種具有不同抗原結(jié)合特異性的混合CAR-T細(xì)胞或能夠靶向兩種不同抗原的單個(gè)CAR-T細(xì)胞來(lái)實(shí)現(xiàn)。

目前，在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的臨床前模型和臨床試驗(yàn)中，雙靶點(diǎn)CAR-T細(xì)胞治療的抗原至少有三種組合：CD19/CD20、CD19/CD22以及BCMA/CD38。最近，雙靶點(diǎn)CAR-T在臨床上的使用越來(lái)越多，從披露的綜合臨床數(shù)據(jù)中，雙靶點(diǎn)CAR-T展現(xiàn)出極富前景的應(yīng)用價(jià)值。

小結(jié)

在過(guò)去的幾年里，癌癥細(xì)胞治療領(lǐng)域正經(jīng)歷著顯著的變化，新的癌癥細(xì)胞治療試驗(yàn)有所減少，這主要?dú)w咎于近年來(lái)生物制藥行業(yè)的普遍低迷。然而，盡管觀察到了減少，但2023年細(xì)胞治療腫瘤學(xué)交易在所有生命科學(xué)交易中所占的份額比過(guò)去十年中的任何一年都要大。此外，隨著研究數(shù)據(jù)的積累和分子工程的廣泛應(yīng)用，新一代CAR-T細(xì)胞治療在臨床上逐漸趨于成熟。

變化的另一方面，人們對(duì)自身免疫、心臟病和感染性疾病等非腫瘤適應(yīng)癥的細(xì)胞治療越來(lái)越感興趣，2021年至2023年間，自身免疫性疾病的基因修飾細(xì)胞治療試驗(yàn)增加了近四倍。盡管非腫瘤適應(yīng)癥的試驗(yàn)數(shù)量仍然相對(duì)較低，但這一趨勢(shì)不可忽視。這些創(chuàng)新和變化使CAR-T細(xì)胞療法成為一種強(qiáng)大而有前途的細(xì)胞免疫療法，有可能惠及中國(guó)和全球廣大癌癥患者。

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       原文標(biāo)題 : 發(fā)展變化中的癌癥細(xì)胞療法