KN046波折接二連三,一款明星雙抗的墜落
在創(chuàng)新藥競技場上,每一顆新星的升起都伴隨著無盡的期待與未知的挑戰(zhàn)。
KN046,一度被視為潛力無限的雙抗新星,最終卻遺憾地映射出創(chuàng)新藥研發(fā)的曲折與艱難。
圍繞著KN046,我們可以看到,起初康寧杰瑞的樂觀預(yù)測未能抵擋住后來的數(shù)次變故與挑戰(zhàn)。從錯(cuò)判監(jiān)管風(fēng)向?qū)е碌纳鲜蓄A(yù)期屢次延后,每一次延期都是對市場耐心與信心的雙重考驗(yàn);更深層次的,公司在經(jīng)營治理及市場溝通中的瑕疵,如同暗流涌動(dòng),一步步侵蝕著外界的信任基石。
如今,胰腺癌這一適應(yīng)癥的探索,本被視作KN046證明自身價(jià)值的關(guān)鍵戰(zhàn)役,最終卻黯然墜落,留下了外界對公司項(xiàng)目決策與臨床策略的沉重問號。
雖然KN046仍有反轉(zhuǎn)機(jī)會,但其故事無疑已經(jīng)是科研與現(xiàn)實(shí)碰撞的縮影,也是對所有創(chuàng)新藥企的一記警鐘:
在追求科學(xué)突破的同時(shí),需要時(shí)刻記得保持速度與審慎并行,洞察復(fù)雜的外部環(huán)境變化,以及在資本市場中保持透明與信任。
當(dāng)然,更重要的是從失敗中汲取經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。在每一次的失敗中,或許隱藏著下一次更接近成功的關(guān)鍵。
/ 01 / 不斷延后的預(yù)期
回顧KN046墜落的歷程,很核心的一個(gè)原因在于,康寧杰瑞錯(cuò)判了形勢:監(jiān)管的預(yù)期,以及臨床格局變化對臨床進(jìn)度的影響。
KN046進(jìn)展最快的適應(yīng)癥,是一線治療肺鱗癌。2020年8月,公司啟動(dòng)了針對該適應(yīng)癥的ENREACH-LUNG-01研究,以PFS與OS作為雙主要終點(diǎn)。
在公司原本的設(shè)想中,預(yù)計(jì)能夠使用PFS證據(jù)啟動(dòng)滾動(dòng)申報(bào),后續(xù)補(bǔ)充OS證據(jù)。但計(jì)劃趕不上變化,自PD-(L)1藥物獲批,1L NSCLC患者可選擇藥物增多,OS顯著延長,造成CDE對于新藥審批要求趨嚴(yán)。
從監(jiān)管角度看,肺癌領(lǐng)域獲批的PD-1單抗較多,急迫、未滿足的臨床需求較低,因此需要有金標(biāo)準(zhǔn)OS數(shù)據(jù)來支持上市申請。在整體雙抗研發(fā)上,CDE希望看到更多雙抗相較單抗的臨床獲益,這進(jìn)一步加劇了研發(fā)的難度與不確定性。
這也造成了,KN046上市節(jié)奏的延后。2022年3月份,ENREACH-LUNG-01研究第一次期中分析,達(dá)到了無進(jìn)展生存期的終點(diǎn),但需要等待OS數(shù)據(jù)的讀出。
公司預(yù)期,該數(shù)據(jù)將在2023年上半年讀出。遺憾的是,公司又一次錯(cuò)判了形勢。
因?yàn)镵N046-301實(shí)驗(yàn)中對照組患者,在完成治療后又接受了其他包括PD-(L)1或ADC療法的治療,造成OS延長,并最終造成試驗(yàn)組和對照組之間顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異無法被觀察到。
2023年5月18日,康寧杰瑞更新近期管線進(jìn)展,并表示KN046聯(lián)合化療1LSqNSCLC數(shù)據(jù)讀出將延遲至2023年底(原為2季度),BLA將延遲至2024年1季度(原為2023年3季度)。
不過,到目前為止,ENREACH-LUNG-01研究的OS數(shù)據(jù)仍未讀出。持續(xù)拖延的節(jié)奏,在某種程度上影響了市場的信心。
KN046的經(jīng)歷,提醒著藥企,即使擁有前沿的科學(xué)理念和技術(shù),若未能準(zhǔn)確預(yù)估監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的提升和市場環(huán)境的變化,也可能導(dǎo)致項(xiàng)目延期甚至影響整體戰(zhàn)略部署。
/ 02 / 偶然還是必然
在樂觀者看來,這并不影響大局,因?yàn)?L sqNSCLC僅占了KN046峰值的10-15%。KN046最核心的看點(diǎn),在于1L胰腺癌以及PD-1經(jīng)治肺癌的臨床推進(jìn)。
上述兩項(xiàng)適應(yīng)癥都是出了名的臨床需求迫切,并沒有過于有效的治療手段,而KN046的早期臨床則展現(xiàn)了極為亮眼的數(shù)據(jù)。
的確,若KN046能夠突圍,仍將會成為十億美元分子。但遺憾的是,KN046又讓人失望了。
隨著胰腺癌適應(yīng)癥的敗北,市場開始質(zhì)疑,管理層對于KN046是不是過于樂觀,從而造成了當(dāng)下的落差。
的確,腫瘤創(chuàng)新藥研發(fā)不易,尤其是胰腺癌,被稱為癌癥之王。
今年2月份,F(xiàn)DA批準(zhǔn)了近10年唯一一款胰腺癌一線療法:Onivyde作為名為Nalirifox的多藥組合的一部分,用于治療新診斷的轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者。
盡管Onivyde的數(shù)據(jù)看起來并不出色。在NAPOLI3試驗(yàn)中,該療法組合與傳統(tǒng)化療相比,將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了16%。
對于大多數(shù)癌癥療法來說,將死亡風(fēng)險(xiǎn)降低到20%以下,通常被認(rèn)為是沒有意義的。但就治療胰腺癌來說,16%的改善具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,足以贏得FDA的批準(zhǔn)。
是的,胰腺癌新藥的研發(fā)實(shí)在是過于困難。雖然當(dāng)前免疫療法被視為攻克胰腺癌的機(jī)會,但大部分藥物的探索都以失敗告終。
例如,K藥等明星PD-1治療胰腺癌臨床試驗(yàn)基本全部失敗,國產(chǎn)的PD-1/L1單抗或者雙抗也并未布局胰腺癌,全球范圍內(nèi)僅有部分早期聯(lián)合用藥的探索試驗(yàn)仍在進(jìn)行。
這背后,一大核心原因在于,胰腺癌復(fù)雜的微環(huán)境和異質(zhì)性導(dǎo)致了免疫檢查點(diǎn)抑制劑難以發(fā)揮較大作用。
事實(shí)上,不僅是PD-1,包括CTLA-4抑制劑在胰腺癌領(lǐng)域也遭遇了困境,沒能做出較好的效果。當(dāng)然,這并不意味著免疫檢查點(diǎn)抑制劑難以攻克胰腺癌。通過特殊的方式,或許能夠帶來改變。
例如,對于難治性轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療,百時(shí)美施貴寶探索了立體定向放射治療(SBRT),證實(shí)了納武利尤單抗和伊匹木單抗的SBRT方式能夠給患者帶來更好的治療效果。
但是,這也只有潛在價(jià)值的作用,因?yàn)镾BRT的具體機(jī)制尚不清楚,需要進(jìn)一步深入研究。
也正因此,在胰腺癌領(lǐng)域,免疫檢查點(diǎn)抑制劑基本沒有突破。在這種背景下,將PD-1、CTLA-4組合在一起的雙抗KN046,能否挑戰(zhàn)成功顯然存在諸多未知與風(fēng)險(xiǎn)。
雖然基于II期KN046-IST-04研究的結(jié)果來看,預(yù)期較高:31例初治患者,45.2%ORR。但很顯然,在海外諸多探索的面前,這是偶然還是必然,顯然要多些疑慮。
隨著臨床的推進(jìn),入組樣本數(shù)量的增多,目前來看,這不過是“偶然”而已。
擴(kuò)大樣本量和后續(xù)臨床階段往往更能檢驗(yàn)藥物的真實(shí)療效,確保從偶然性走向必然性的科學(xué)驗(yàn)證。
這同樣提醒著藥企,在追求科學(xué)突破的同時(shí),需保持理性視角,早期臨床試驗(yàn)的積極信號應(yīng)謹(jǐn)慎解讀,避免過早樂觀;同時(shí),還要綜合考量整體研發(fā)策略,避免過度樂觀所帶來的潛在危機(jī)。
/ 03 / 研發(fā)之外的教訓(xùn)
對于創(chuàng)新藥行業(yè)來說,KN046的失利,不僅僅有創(chuàng)新藥研發(fā)的教訓(xùn),還有公司經(jīng)營層面的教訓(xùn)。KN046給市場帶來了較高的預(yù)期,但“閃崩”卻經(jīng)常出現(xiàn)。
2023年5月18日,康寧杰瑞股價(jià)午后閃崩,跌幅一度超過20%。下跌的原因在于,正是上文提及的,ENREACH-LUNG-01研究延后。只是,不管是在何線下場合公布相應(yīng)的消息,以及回應(yīng)KN046進(jìn)展而推出的電話會議,都是小范圍交流。
也就是說,公司通過開小灶的方式,造成了股價(jià)的莫名大跌。這樣的情形,在半年后再次出現(xiàn)。
11月14日開盤后,康寧杰瑞股價(jià)閃崩,半小時(shí)內(nèi)資金出逃規(guī)模近2億港元,一小時(shí)內(nèi)股價(jià)放量暴跌達(dá)30%。
當(dāng)時(shí)有投資者猜測, KN046的胰腺癌適應(yīng)癥,“揭盲數(shù)據(jù)失敗,并且又提前泄露給了機(jī)構(gòu)。”
在當(dāng)天中午收市后,公司也希望通過發(fā)布公告的方式進(jìn)行辟謠。不過,在這份具有法律效應(yīng)的公告,康寧杰瑞表述相對含蓄:
其并不知悉任何有關(guān)股份價(jià)格近期出現(xiàn)波動(dòng)的原因或任何須作披露以避免公司證券出現(xiàn)虛假市場的資料。
當(dāng)天收盤后公司發(fā)布公告表示,KN046-303的IDMC于11月14日召開會議,并于盤后告知公司,截至8月31日的期中分析并無發(fā)現(xiàn)新增安全性信號,并建議繼續(xù)進(jìn)行OS數(shù)據(jù)搜集。
也就是說,KN046胰腺癌適應(yīng)癥的研發(fā),也延期了。
康寧杰瑞的持續(xù)閃崩,也一度引發(fā)了市場的信任危機(jī)。這也提醒我們,市場的信任危機(jī)往往源于對企業(yè)透明度的擔(dān)憂。因此,企業(yè)需要加強(qiáng)與投資者的溝通,提高信息披露的質(zhì)量和頻率,以重建市場信心。
當(dāng)然,好的一點(diǎn)是,此次臨床失利的消息,康寧杰瑞成功補(bǔ)上了“漏洞”,沒有出現(xiàn)搶跑的情形。
/ 04 / 總結(jié)
客觀來看,一款創(chuàng)新藥的研發(fā)失敗是兵家常事,特別是在國內(nèi)藥企開始擺脫模仿(me too)策略,探索原創(chuàng)性研究之后。在這個(gè)過程中,失敗更是不可避免的,這也是看作是創(chuàng)新的一部分。
對于市場來說,只有正視乃至鼓勵(lì)失敗的大環(huán)境下,創(chuàng)新藥發(fā)展才會更加繁榮。因?yàn)樵诿恳淮纬晒εc失敗背后,傾注的同樣是所有科研人員、企業(yè)、投資機(jī)構(gòu)的巨大心血、精力和資本,市場需要相對合理、客觀地評價(jià)創(chuàng)新藥的科學(xué)與商業(yè)價(jià)值。
而對于藥企來說,重要的是要從失敗中學(xué)習(xí)。每一次研發(fā)失敗都為藥企提供了寶貴的數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn),可以幫助其更好地理解藥物作用機(jī)制、疾病特性以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。
這也要求,創(chuàng)新者專注研發(fā)創(chuàng)新,不追逐熱點(diǎn),冷靜理性地看待這個(gè)過程中的寂寞孤獨(dú),以及階段性成果不顯著、失敗時(shí),產(chǎn)業(yè)界、資本界的質(zhì)疑。
對于免疫療法如何打敗胰腺癌的問題,我們還沒有標(biāo)準(zhǔn)答案,但從失敗中汲取前進(jìn)的力量,驅(qū)動(dòng)著藥企不斷探索。
原文標(biāo)題 : KN046波折接二連三,一款明星雙抗的墜落
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