科學(xué)家們開發(fā)了一種新技術(shù)，可以闡明在神經(jīng)元被正確和錯(cuò)誤地激活或抑制時(shí)，許多腦部疾病中究竟發(fā)生了什么。

斯克里普斯研究所

1月23日消息

幾十年來，科學(xué)家們通過觀察不同組腦細(xì)胞何時(shí)開啟，研究了人類和動(dòng)物大腦中錯(cuò)綜復(fù)雜的活動(dòng)模式。然而，要理解大腦和相關(guān)疾病，同樣重要的是知道這些神經(jīng)元活動(dòng)多久以及何時(shí)再次關(guān)閉。

如今，斯克里普斯研究所（Scripps Research）的科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出一種新技術(shù)，使他們能夠追蹤腦細(xì)胞在活動(dòng)爆發(fā)后何時(shí)關(guān)閉，這一過程被稱為抑制。這項(xiàng)技術(shù)近日發(fā)表在《神經(jīng)元》（Neuron）雜志上，不僅提供了一種研究大腦正常功能的新方法，還提供了研究大腦“關(guān)閉開關(guān)”在正常行為以及抑郁癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙和阿爾茨海默病等疾病中可能出現(xiàn)故障的新方法。

研究于2024年1月23日發(fā)表在《Neuron》（最新影響因子：16.2）雜志上

“大家普遍認(rèn)為，神經(jīng)元的抑制是大腦調(diào)節(jié)活動(dòng)的主要方式，”資深作者葉立博士說，他是 Scripps Research 的神經(jīng)科學(xué)系教授和 Abide-Vividion 講席教授，“科學(xué)家們一直在尋找一種更可追蹤的方式來觀察抑制，但直到現(xiàn)在，很少有人找到。”

為了開創(chuàng)這種新方法，葉立教授與 Scripps Research 的分子醫(yī)學(xué)系教授 John Yates 合作。他們想要研究腦細(xì)胞在活躍放電（釋放電荷將信息傳遞給周圍的腦細(xì)胞）和停止放電時(shí)是如何變化的。科學(xué)家們利用光遺傳學(xué)技術(shù)，利用光來控制細(xì)胞的活動(dòng)，反復(fù)激活和抑制細(xì)胞。然后，他們測(cè)量了不同蛋白質(zhì)及其修飾的水平和特征。他們發(fā)現(xiàn)一種蛋白質(zhì)，丙酮酸脫氫酶（PDH），在腦細(xì)胞被抑制后立即發(fā)生了非常迅速的變化。

“當(dāng)神經(jīng)元放電時(shí)，需要大量的能量，而這種 PDH 蛋白參與了能量的產(chǎn)生，”葉立解釋說，“但大腦真的想保存能量，所以當(dāng)一個(gè)細(xì)胞被激活時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)大腦會(huì)迅速關(guān)閉 PDH 蛋白。這比我們?cè)诨�因表達(dá)中看到的任何情況都要快得多。”

研究人員發(fā)現(xiàn)，為了關(guān)閉 PDH，細(xì)胞向蛋白質(zhì)中添加了稱為磷酸鹽的分子標(biāo)簽。葉立和他的同事發(fā)現(xiàn)，抗體只識(shí)別這種非活性的、磷酸化的 PDH （pPDH）形式。為了測(cè)試 pPDH 的水平是否可以作為腦細(xì)胞抑制的替代指標(biāo)，葉立的團(tuán)隊(duì)使用這些抗體來測(cè)量被麻醉的小鼠的 pPDH。幾乎整個(gè)大腦都被高水平的 pPDH 點(diǎn)亮，這正確地顯示了在麻醉期間大腦的大部分是如何不活躍的。

小鼠被麻醉兩小時(shí)后(右圖)，小鼠腦細(xì)胞中磷酸化的PDH水平急劇上升，顯示神經(jīng)元受到抑制

研究小組還研究了動(dòng)物暴露在強(qiáng)光下后關(guān)閉的 pPDH 水平。視覺皮層中負(fù)責(zé)視覺的腦細(xì)胞在暴露于光時(shí) pPDH 水平較低（因?yàn)樾枰狿DH的活性形式來給這些細(xì)胞提供信號(hào)能量），但在光關(guān)閉后，高水平的磷酸化蛋白立即增加。

葉立的團(tuán)隊(duì)還利用這項(xiàng)新技術(shù)研究了一個(gè)不太被了解的過程：大腦是如何在飯后關(guān)閉饑餓感的。他們展示了當(dāng)小鼠開始進(jìn)食時(shí)，與食欲相關(guān)的腦細(xì)胞是如何關(guān)閉的。這些發(fā)現(xiàn)可能有助于更好地理解食欲、肥胖和一些減肥藥。更廣泛地說，pPDH 抗體可以用于比較健康人群和各種腦部和代謝性疾病患者的腦細(xì)胞抑制水平。

“這項(xiàng)技術(shù)可以幫助我們回答很多問題，”葉立說，“如果大腦不能關(guān)閉細(xì)胞，或者它們的關(guān)閉速度比平時(shí)快或慢，會(huì)發(fā)生什么？神經(jīng)元的抑制如何在不同的疾病中發(fā)揮作用？”

葉立和他的同事正在對(duì) pPDH 的使用進(jìn)行微調(diào)，但他們說，其他研究人員已經(jīng)在使用這項(xiàng)技術(shù)，用于測(cè)量 pPDH 的抗體已經(jīng)商業(yè)化。

創(chuàng)立于1924年的斯克里普斯研究所（美國最大的私營非營利性生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)）

參考文獻(xiàn)

Source：Scripps Research

New technology lets researchers track brain cells’ “off switches”

Reference：

Yang et al., Phosphorylation of pyruvate dehydrogenase inversely associates with neuronal activity, Neuron (2023),https://doi.org/10.1016/j.neuron.2023.12.015

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       原文標(biāo)題 : 新技術(shù)使研究人員能夠追蹤腦細(xì)胞的“關(guān)閉開關(guān)”