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研究人員對涉及神經(jīng)退行性疾病的主要基因進(jìn)行了深入的特性分析

研究人員對神經(jīng)退行性疾病中的一個(gè)主要基因進(jìn)行了深入研究,與神經(jīng)退行性疾病相關(guān)的新遺傳元素可能為未來的治療帶來希望。

哈德遜阿爾法生物技術(shù)研究所

1月16日消息

哈德遜阿爾法生物技術(shù)研究所(HudsonAlpha Institute for Biotechnology)的研究人員,利用多種基因組技術(shù),更好地理解了 MAPT (編碼 tau 蛋白的基因)的表達(dá),并確定了未來可能成為治療靶點(diǎn)的新的調(diào)節(jié)區(qū)域。研究結(jié)果于近日發(fā)表在《美國人類遺傳學(xué)雜志》(American Journal of Human Genetics)上。

研究于2024年1月16日發(fā)表在《American Journal of Human Genetics》(最新影響因子:9.8)雜志上

在我們的腦細(xì)胞中,存在一種稱為微管的管狀結(jié)構(gòu)的“高速公路”系統(tǒng)。它們賦予細(xì)胞結(jié)構(gòu),并幫助將營養(yǎng)物質(zhì)和其他重要物質(zhì)從神經(jīng)細(xì)胞的某一部分運(yùn)輸?shù)搅硪徊糠?/strong>。Tau 蛋白是一種通常與這些微管結(jié)合的重要蛋白質(zhì)。

Tau 蛋白的異常與許多腦部疾病有關(guān),包括阿爾茨海默病。在阿爾茨海默病中,Tau 蛋白的形狀發(fā)生變化,相互纏結(jié),不再與微管結(jié)合。這種異常的 tau 蛋白破壞了神經(jīng)元和其他腦細(xì)胞的相互功能和通信,導(dǎo)致阿爾茨海默病的一些癥狀

多項(xiàng)研究表明,降低 tau 蛋白水平可以防止異常 tau 蛋白引起的典型損傷。哈德遜阿爾法生物技術(shù)研究所的教師研究員 Nick Cochran 博士和他的團(tuán)隊(duì)以及梅爾斯實(shí)驗(yàn)室致力于更深入地了解 tau 蛋白及其基因表達(dá),以期發(fā)現(xiàn)出了什么問題以及如何最好地預(yù)防或逆轉(zhuǎn)它。

“我們對人類基因組了解越多,涉及健康和疾病狀態(tài)的遺傳元素就越多,”  Cochran 說,“編碼遺傳變異不再是理解遺傳學(xué)在疾病病理學(xué)中作用的唯一焦點(diǎn)。被稱為順式調(diào)控元件(Cis-regulatory elements,CREs的 DNA 片段,以及負(fù)責(zé)打開和關(guān)閉基因的轉(zhuǎn)錄因子和其他元件,都對人類疾病具有重大影響。深入研究基因調(diào)控將使我們更全面地了解基因變異如何導(dǎo)致疾病風(fēng)險(xiǎn),使我們能夠更好地了解和解決這些疾病所涉及的問題。”

這是對 MAPT 表達(dá)的非常深入的分析,”該研究的第一作者、博士后研究員 Bri Rogers 說,“我們從單細(xì)胞水平上將基因表達(dá)和 DNA 可及性數(shù)據(jù)與培養(yǎng)的神經(jīng)元和腦組織結(jié)合起來。一旦我們確定了有趣的潛在調(diào)控元件,我們就使用多種正交方法(orthogonal approaches)來確認(rèn)它們調(diào)節(jié) MAPT 的表達(dá)。”

Bri Rogers 博士

通過這些詳盡的研究,研究小組確定了 97 個(gè)候選的調(diào)控元件,它們控制著 MAPT 的表達(dá)。他們主要關(guān)注調(diào)控 MAPT 的非編碼順式調(diào)控元件,其中一些來自附近區(qū)域,另一些來自遠(yuǎn)距離區(qū)域。研究人員使用 CRISPRi 技術(shù)證實(shí)了指定的元件是否調(diào)控 MAPT。

“這些發(fā)現(xiàn)令人興奮,因?yàn)槲覀?strong>發(fā)現(xiàn)的許多元件與 MAPT 相距甚遠(yuǎn),這些調(diào)控區(qū)域內(nèi)的變異以前與 MAPT 無關(guān),” Rogers 說,“將這些調(diào)控元件與 MAPT 聯(lián)系起來,確實(shí)幫助我們了解了這些區(qū)域變異可能產(chǎn)生的潛在后果。”

研究小組還發(fā)現(xiàn)了一些有趣的稀有變異存在于一些 MAPT 調(diào)控元件中,但這些稀有變異似乎以保護(hù)而不是有害的方式起作用。這些變異存在于沒有阿爾茨海默病的人中,而在患有阿爾茨海默病的人中則被耗盡。Cochran 和他的團(tuán)隊(duì)推測,這些變異會(huì)破壞增強(qiáng)子元件,從而降低 MAPT 的表達(dá),并保護(hù)神經(jīng)退行性疾病。

“值得注意的是,當(dāng)涉及到對疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響時(shí),稀有遺傳變異既可以是有害的,也可以是保護(hù)性的,” Cochran 說,“雖然分析罕見的非編碼變異對疾病風(fēng)險(xiǎn)的影響仍處于早期階段,但這可能是許多發(fā)現(xiàn)中的第一個(gè),這類遺傳變異將被證明是重要的。”

這項(xiàng)研究提供了對 MAPT 周圍遺傳變異如何增加疾病風(fēng)險(xiǎn)的更好理解通過識別與調(diào)節(jié)區(qū)域結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子,未來的研究可以揭示阿爾茨海默病和其他 tau 蛋白病的新治療靶點(diǎn)

創(chuàng)立于2008年的哈德遜阿爾法生物技術(shù)研究所

參考文獻(xiàn)

Source:HudsonAlpha Institute for Biotechnology

HudsonAlpha researchers conduct in-depth characterization of a major gene involved in neurodegenerative diseases

Reference:

Rogers, B.B., et al., Neuronal MAPT expression is mediated by long-range interactions with cis-regulatory elements. American Journal of Human Genetics, 2024, ISSN 0002-9297, https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2023.12.015.

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       原文標(biāo)題 : 研究人員對涉及神經(jīng)退行性疾病的主要基因進(jìn)行了深入的特性分析

聲明: 本文由入駐維科號的作者撰寫,觀點(diǎn)僅代表作者本人,不代表OFweek立場。如有侵權(quán)或其他問題,請聯(lián)系舉報(bào)。

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