國內(nèi)藥企的崛起，正在逐漸改變著全球創(chuàng)新的格局。至少，在個別領(lǐng)域，中國藥企已具備爭奪話語權(quán)的可能。

EGFR靶點就是如此。今年以來，在EGFR ADC領(lǐng)域，國內(nèi)藥企不斷帶來驚喜，先是百利天恒的重磅BD，又是復宏漢霖在強手如云的肺癌領(lǐng)域拿到FDA快速通道資格。

12月27日，復宏漢霖宣布，公司開發(fā)的EGFR ADC藥物HLX42獲得了FDA快速通道資格，具體適應癥為：

經(jīng)第三代EGFR TKI治療后，疾病進展的EGFR突變的晚期/轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。

通過一系列持續(xù)的行動，國內(nèi)藥企宣告了它們正成為這一領(lǐng)域的攪局者。

這也讓市場頗為期待。今日，隨著該公告的發(fā)布，復宏漢霖股價表現(xiàn)強勢，漲幅超過10%。

/ 01 / 強強對決中的攪局者

國內(nèi)藥企在EGFR靶點的突出表現(xiàn)，正是國內(nèi)創(chuàng)新藥研發(fā)實力增強的映射。畢竟，EGFR是抗腫瘤領(lǐng)域的明星靶點，也是競爭極為激烈的領(lǐng)域。

EGFR突變在多個癌種中均有表達，尤其在肺癌領(lǐng)域占比極高，因此存在極大的臨床需求。所以，自首款靶向藥吉非替尼上市以來，該靶點誕生了諸多重磅炸彈。

2022年，該領(lǐng)域的最強王者第三代EGFR TKI奧希替尼，全球銷售額達54.5億美元，是全球第六大抗腫瘤藥物。

不過，EGFR靶點的競爭仍未結(jié)束。EGFR TKI最大的問題是耐藥性，相當一部分患者會因為治療時間的增加，導致突變改變而效果減弱，奧希替尼也難以避免這一問題。

有臨床數(shù)據(jù)顯示，平均使用20個月左右第三代EGFR-TKI就會出現(xiàn)耐藥。這些耐藥的患者，將會面臨沒有有效治療手段的困境。

也正因此，全球諸多頭部藥企，圍繞該領(lǐng)域埋下重兵。其中，強生率先脫穎而出。

今年9月6日，強生宣布，其Rybrevant聯(lián)合第三代EGFR TKI lazertinib及化療，治療奧希替尼耐藥后患者的III期MARIPOSA-2研究，獲得積極頂線數(shù)據(jù)。

隨著這項臨床試驗的成功，Rybrevant成為了首個給奧希替尼后線治療帶來臨床意義的藥物。在市場看來，Rybrevant已經(jīng)是一款劃時代的藥物。

但很顯然，這也并非EGFR靶點競爭終點。隨著復宏漢霖的HLX42拿到了FDA的快速通道資格，預示著一場新的大戰(zhàn)正拉開序幕。

畢竟，F(xiàn)DA授予的快速通道資格認定，向來只適用于有潛力治療嚴重疾病及解決重要未滿足臨床需求的藥物。毋庸置疑，HLX42正成為強強對決中的攪局者。

/ 02 / 并不意外的意外

HLX42成為攪局者，并不讓人感到意外。

正所謂，出生決定命運。被稱之為精準化療手段的ADC藥物，相比于傳統(tǒng)小分子藥物擁有諸多優(yōu)勢。

一方面，ADC藥物不依賴于小分子藥物的“鎖孔”，因此可以解決耐藥問題；另一方面，ADC藥物的打擊更精準，且攜帶的彈藥威力更大，具有更強勁的療效。

也正因此，市場對于EGFR ADC充滿期待。最典型的例子，就是百利天恒的ADC藥物BL-B01D1，以高達83億美元的總交易額license out給百時美施貴寶。

而得益于技術(shù)優(yōu)勢，HLX42同樣具備顯著的競爭力。

其一，HLX42由高親和力靶向EGFR的人源化IgG1抗體、與新的拓撲異構(gòu)酶-I抑制劑組成，具備打擊更精準、殺傷力更強的優(yōu)點；

其二，HLX42的連接子采用經(jīng)優(yōu)化的短肽linker，不像傳統(tǒng)ADC只在胞內(nèi)能裂解，于非內(nèi)吞條件下在胞外腫瘤微環(huán)境中也可以裂解，具有更強的旁觀者效應。獨特的作用機制使得HLX42較同類ADC產(chǎn)品具有更大的治療窗口，從而增強ADC在實體腫瘤中的治療效果。

HLX42的戰(zhàn)斗力，已經(jīng)在臨床前探索中得到了初步證明。根據(jù)公司在2023年ESMO大會上公布的臨床前數(shù)據(jù)，HLX42呈現(xiàn)兩大特點：

首先，在奧希替尼的耐藥模型中，HLX42展現(xiàn)了良好的治療效果。具體來看，針對奧希替尼完全耐受的肺癌PDX模型中，最低劑量的HLX42單次給藥就可實現(xiàn)腫瘤的完全緩解。

并且，HLX42與奧希替尼聯(lián)用還有增效的作用。如下圖所示，HLX42、奧希替尼聯(lián)合療法的效果，要顯著優(yōu)于奧希替尼單藥模型。

兩項結(jié)果說明，HLX42不僅具備解決奧希替尼耐藥的潛力，還有望攜手奧希替尼進軍一線療法，全面的覆蓋患者，從而成為該領(lǐng)域的顛覆者。

第二，戰(zhàn)斗力優(yōu)于傳統(tǒng)的ADC藥物。在NCI-H1993模型中，每周以8 mg/kg給藥HLX42 三次導致91.5%的TGI，而抗EGFR-GGFG-Dxd誘導的TGI為79.8%。

TGI指的是腫瘤（體積）抑制率，衡量藥物對腫瘤生長的抑制作用，數(shù)值越大說明效果越好。上述結(jié)果說明，HLX42的抗腫瘤效果在行業(yè)內(nèi)處于領(lǐng)先水準。

所以，HLX42能夠獲得FDA的認可，在強手如云的肺癌領(lǐng)域拿到了快速通道資格。這也為其后續(xù)加速向前，埋下了伏筆。

/ 03 / 中國藥企崛起的預演

本質(zhì)上，HLX42的向前，只是中國藥企崛起的一個預演。

過去十年，K藥、O藥的橫空出世，讓腫瘤免疫療法（IO）成為腫瘤治療領(lǐng)域當之無愧的C位。

銷售額雖然驚人，卻不意味著IO療法是腫瘤治療領(lǐng)域的終點。僅僅在少數(shù)癌種應答率較高，是IO療法最大的缺陷。

如何惠及更多患者，是IO療法繼續(xù)向前的動力。所以，默沙東將K藥化身“海王”，與諸多潛力藥物都展開了聯(lián)合治療的探索。

截至目前，除了與化療擦出明顯的火花，IO療法與其他治療手段的聯(lián)合突圍結(jié)果差強人意。

也正是在這一背景下，ADC-IO療法成為藥物研發(fā)的主流方向。正如上文所說，ADC本質(zhì)上是更精準、更強效的化療藥物。理論上，ADC-IO療法戰(zhàn)斗力將會更強。

目前，這一邏輯已經(jīng)在尿路上皮癌領(lǐng)域得到證實。目前，F(xiàn)DA已經(jīng)完全批準了K藥+Padcev用于不耐受鉑類化療的尿路上皮癌患者的一線治療，成為首個獲批的PD-1+ADC療法。

IO-ADC組合是腫瘤藥物研發(fā)方向，決定了中國藥企具有強勢崛起的機遇。

一方面，大部分國內(nèi)藥企，都擁有IO療法的基石藥物PD-1；另一方面，國內(nèi)藥企的ADC技術(shù)處于全球領(lǐng)先水準，并且具有極高的延展性。因此，國內(nèi)藥企能夠借助基石藥物PD-1以及ADC技術(shù)平臺持續(xù)進擊。

上文提到的復宏漢霖，就是這樣一個例子。

復宏漢霖的H藥漢斯狀，具有治療效果突出的特點。去年年底，公司在ESMO-Asia上公布的數(shù)據(jù)顯示，漢斯狀以15.8個月的中位總生存期刷新廣泛期小細胞肺癌的生存高度。這讓其在后續(xù)聯(lián)合療法的探索中，擁有更大底氣。

與此同時，復宏漢霖通過自主研發(fā)和許可項目引進并舉的方式，逐步豐富和完善企業(yè)在ADC領(lǐng)域的布局。

除了HLX42之外，其PD-L1 ADC藥物HLX43也已經(jīng)進入臨床，且同樣具有較大看點。

HLX43的設(shè)計思路與HLX42相同，兼顧療效與安全性優(yōu)點，有望成為PD（L）1響應差或者耐藥人群的治療新選擇。

目前，HLX43是國內(nèi)首個進入臨床階段的靶向PD-L1的 ADC產(chǎn)品，其I期臨床試驗已于2023年11月在中國完成首例受試者給藥。其療效和進度優(yōu)勢，有望為復宏漢霖帶來更強的競爭力。

更重要的是，復宏漢霖已經(jīng)打造了自主研發(fā)的ADC技術(shù)平臺漢聯(lián)，基于抗體領(lǐng)域的累積優(yōu)勢，著力開發(fā)穩(wěn)定的偶聯(lián)技術(shù)和新型毒素，以構(gòu)建更具競爭力的ADC藥物。

根據(jù)規(guī)劃，公司將會陸續(xù)對STEAP1、LIV1、Nectin-4等靶點進行ADC的開發(fā)。

而其PD-1藥物又具有差異化優(yōu)勢，因此未來勢必會在IO-ADC組合方面作出更多探索，為突破現(xiàn)有藥物的治療瓶頸提供更多可能。

當然，復宏漢霖的探索，只是國內(nèi)創(chuàng)新藥行業(yè)向上的一個縮影。在腫瘤治療新時代，屬于中國藥企的遠大前程，才剛剛開始。

       原文標題 : 國產(chǎn)EGFR ADC的進擊，從斬獲FDA肺癌“快速通道資格”開始？