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HER2靶點(diǎn)蓄勢(shì)待發(fā),DS-8201與國(guó)產(chǎn)ADC共舞

PD-1之后,最火熱的賽道,必然屬于ADC賽道。

DS-8201的橫空出世,一次又一次刷新了人們對(duì)于HER2 ADC藥物,乃至整個(gè)ADC賽道的期待。

2月24日,阿斯利康/第一三共的HER2 ADC藥物DS-8201在國(guó)內(nèi)獲批上市,意味著國(guó)內(nèi)這一市場(chǎng)新時(shí)代的到來(lái)。不過(guò),機(jī)會(huì)不只屬于DS-8201。

ADC藥物由抗體、連接子、毒素等諸多零件構(gòu)成,每一個(gè)零件都有創(chuàng)新空間,因此藥企可以通過(guò)差異化設(shè)計(jì),實(shí)現(xiàn)共生共存。

目前來(lái)看,國(guó)內(nèi)選手或能憑借各自ADC技術(shù)實(shí)力、差異化的適應(yīng)癥開(kāi)發(fā)策略、商業(yè)化策略,與DS-8201一起,將國(guó)內(nèi)HER2 ADC賽道推向一個(gè)新高度,正如PD-1市場(chǎng)一樣。

接下來(lái),HER2靶點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)格局究竟會(huì)如何演變?讓我們拭目以待。

/ 01 /共生共存

DS-8201進(jìn)入中國(guó),其他國(guó)產(chǎn)HER2 ADC還有得玩嗎?答案是肯定的。核心邏輯在于兩點(diǎn)。

其一,ADC藥物注定是一個(gè)錯(cuò)位爭(zhēng)鋒的市場(chǎng)。

一款成功的創(chuàng)新藥,需要在“安全性、耐受性、療效、可負(fù)擔(dān)性、可及性”五個(gè)維度,做到相對(duì)的平衡。在生物技術(shù)大航海時(shí)代,任何一款A(yù)DC藥物,都很難做到全面領(lǐng)先。

例如,雖然DS-8201療效出色,但是間質(zhì)性肺炎這一安全性問(wèn)題將會(huì)影響患者的預(yù)后。

雖然經(jīng)過(guò)良好的預(yù)后管理影響并不大,但最大的難點(diǎn)也在于預(yù)后管理,對(duì)醫(yī)護(hù)人員要求較高存在一定挑戰(zhàn)。市場(chǎng)認(rèn)為,間質(zhì)性肺炎對(duì)DS-8201適應(yīng)癥的前推、聯(lián)合療法的開(kāi)發(fā),都會(huì)帶來(lái)額外挑戰(zhàn)。

但其它ADC藥物或許不會(huì)存在這一問(wèn)題。因?yàn)锳DC藥物的毒性,主要與偶聯(lián)物的穩(wěn)定性和有效載荷的靶外效應(yīng)有關(guān)。目前來(lái)看,已上市的榮昌生物RC48,在臨床中并未觀察到相應(yīng)的間質(zhì)性肺炎副作用。

安全性等問(wèn)題,主要由技術(shù)實(shí)力影響;而可負(fù)擔(dān)性、可及性等問(wèn)題,則由藥企的商業(yè)化實(shí)力和策略決定。

不同藥企的商業(yè)化實(shí)力和需要權(quán)衡的因素不同,也會(huì)有所差異。比如,榮昌生物RC48的胃癌、尿路上皮癌兩個(gè)適應(yīng)癥,上市后迅速進(jìn)入醫(yī)保,大大降低了患者的可負(fù)擔(dān)性;尿路上皮癌因?yàn)槌錾臄?shù)據(jù)和安全性,被CSCO指南全線推薦,從而加速醫(yī)生群體對(duì)藥物的認(rèn)識(shí),降低處方難度,增加了可及性。

就目前來(lái)說(shuō),定價(jià)策略將是影響DS-8201可負(fù)擔(dān)性的一個(gè)關(guān)鍵因素。其美國(guó)售價(jià)為2478.94美元/100mg,而羅氏的TDM-1在國(guó)內(nèi)經(jīng)歷3次調(diào)價(jià)降至3580元/100mg。

國(guó)內(nèi)如何定價(jià)取決于DS-8201的定位,若DS-8201定位如K藥一樣,主打自費(fèi)市場(chǎng),那么國(guó)內(nèi)藥企的機(jī)遇將會(huì)更大。

其二,國(guó)內(nèi)ADC藥企也有能力與DS-8201錯(cuò)位爭(zhēng)鋒。過(guò)去兩年,國(guó)產(chǎn)ADC大出海足以說(shuō)明,國(guó)內(nèi)藥企實(shí)力并不弱。

例如,去年12月份,默沙東與科倫藥業(yè)就7款A(yù)DC藥物達(dá)成的百億美元合作,在此之前,科倫藥業(yè)已經(jīng)將Trop2 ADC藥物SKB264,及Claudin 18.2 ADC新藥 SKB315授權(quán)給默沙東。多次合作,足以說(shuō)明默沙東對(duì)科倫藥業(yè)的ADC有較高期待。

國(guó)產(chǎn)HER2 ADC的實(shí)力同樣不容小覷。恒瑞醫(yī)藥、正大天晴、康寧杰瑞等藥企都在基于自己的理解,升級(jí)HER2 ADC藥物;榮昌生物的RC48更是被ADC領(lǐng)域元老Seagen引進(jìn),首付款高達(dá)2億美金,里程碑款也高達(dá)24億美金。

被驗(yàn)證過(guò)的技術(shù)實(shí)力,讓國(guó)內(nèi)藥企與DS-8201錯(cuò)位爭(zhēng)鋒成為可能。

實(shí)際上,這也說(shuō)明一點(diǎn),國(guó)內(nèi)ADC藥物的商業(yè)化預(yù)期,不會(huì)局限在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)。達(dá)成合作后,市場(chǎng)便期待在默沙東的運(yùn)作下,科倫藥業(yè)能夠獲得更豐厚的里程碑款;若Seagen與輝瑞的聯(lián)姻之路最終成行,那么,在輝瑞的助力下,榮昌生物RC48的國(guó)際化臨床與商業(yè)化天花板也會(huì)顯著提高。

總的來(lái)看,DS-8201在國(guó)內(nèi)上市,對(duì)整個(gè)賽道來(lái)說(shuō)利大于弊。DS-8201是一個(gè)強(qiáng)大的對(duì)手不假,但通過(guò)錯(cuò)位競(jìng)爭(zhēng),國(guó)產(chǎn)ADC有望同DS-8201形成合力,推動(dòng)國(guó)內(nèi)HER2 ADC市場(chǎng)持續(xù)向前發(fā)展,邁入一個(gè)新時(shí)代。

/ 02 /適應(yīng)癥之爭(zhēng)

當(dāng)然,在HER2 ADC大時(shí)代,誰(shuí)是真正的希望之星,需要通過(guò)具體適應(yīng)癥的競(jìng)爭(zhēng)格局,來(lái)具體分析。

存在HER2擴(kuò)增或產(chǎn)物異常表達(dá)的腫瘤類型,除了乳腺癌,還包括胃癌、肺癌及尿路上皮癌等。

DS-8201雖強(qiáng)勢(shì),但在不同適應(yīng)癥中,由于研發(fā)進(jìn)度、臨床數(shù)據(jù)差異等因素,不同HER2 ADC藥物的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)也會(huì)不盡相同。

1)乳腺癌

HER2靶向藥市場(chǎng),最大的莫過(guò)于乳腺癌。全球范圍內(nèi),乳腺癌都是高發(fā)癌種。其中,大約15%的乳腺癌患者被確診為HER2陽(yáng)性,因此,這是兵家必爭(zhēng)之地。

要想在乳腺癌領(lǐng)域脫穎而出極度考驗(yàn)技術(shù)和策略,因?yàn)槿橄侔╊I(lǐng)域大有“文章”可做。

首先,拿HER2陽(yáng)性乳腺癌來(lái)說(shuō),因?yàn)榛颊叻诸惙浅?fù)雜,若根據(jù)時(shí)間和空間、表型和基因、腫瘤微環(huán)境差異等多個(gè)維度細(xì)分,類型會(huì)極其多樣。按照精準(zhǔn)醫(yī)療的治療思路,應(yīng)該盡可能選擇更細(xì)分的子集,為患者提供個(gè)性化的診療效果最好。

不過(guò),目前瞄準(zhǔn)這一方向的國(guó)內(nèi)藥企并不多,僅榮昌生物的RC48開(kāi)展了HER2陽(yáng)性肝轉(zhuǎn)移乳腺癌的適應(yīng)癥,目前進(jìn)入3期臨床階段。

其次,乳腺癌市場(chǎng)最大的需求并非來(lái)自HER2陽(yáng)性患者,而是HER2低表達(dá)患者群體。大約85%的乳腺癌患者為HER2陰性群體,陰性群體中45%-55%患者為HER2低表達(dá)患者。

當(dāng)然,更大的臨床需求未被滿足,說(shuō)明該市場(chǎng)研發(fā)難度不低,因此被稱之為乳腺癌領(lǐng)域的“圣杯”。

HER2 ADC乳腺癌市場(chǎng)的競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn),將會(huì)是誰(shuí)能拿下這一“圣杯”。目前,國(guó)內(nèi)市場(chǎng)真正把HER2低表達(dá)乳腺癌適應(yīng)癥研發(fā)推到III期注冊(cè)性臨床試驗(yàn)的,僅有DS-8201和RC48。早期的研究結(jié)果顯示,兩者在HER2低表達(dá)乳腺癌的ORR相類似。

2)胃癌

乳腺癌之外,胃癌是HER2靶點(diǎn)最大的適應(yīng)癥。由于飲食習(xí)慣等問(wèn)題,胃癌是國(guó)內(nèi)高發(fā)癌種之一,HER2陽(yáng)性率約為12%-13%。

目前,圍繞胃癌領(lǐng)域展開(kāi)布局的HER2 ADC藥物也不在少數(shù)。如下圖所示,榮昌生物的RC48已經(jīng)獲批上市,DS-8201、ARX788則處于2/3 期臨床階段。

HER2靶點(diǎn)蓄勢(shì)待發(fā),DS-8201與國(guó)產(chǎn)ADC共舞

就胃癌領(lǐng)域,HER2 ADC藥物脫穎而出的關(guān)鍵在于兩點(diǎn):針對(duì)高表達(dá)群體效果如何,以及針對(duì)低表達(dá)患者又是否有同樣的效果。

因?yàn)镠ER2陽(yáng)性的胃癌患者中,大約22%的患者有較高的HER2表達(dá),約24%的胃癌患者則有較低的HER2表達(dá)。

未來(lái),誰(shuí)能做到更多的覆蓋,更好的效果,那么也將在胃癌領(lǐng)域占據(jù)高地。

3)尿路上皮癌

尿路上皮癌,也是HER2靶點(diǎn)的重要適應(yīng)癥之一。

HER2在尿路上皮癌患者中的表達(dá)水平為48%過(guò)度表達(dá)和約20%的低表達(dá),因此該適應(yīng)癥的適用人群規(guī)模不小。并且,這一市場(chǎng)有效療法有限,存在嚴(yán)重未被滿足的臨床需求。

不過(guò),由于尿路上皮癌向來(lái)是研發(fā)黑洞,對(duì)創(chuàng)新藥的要求較高,國(guó)內(nèi)布局該領(lǐng)域的藥企并不多,目前進(jìn)展較快的為榮昌生物。

HER2靶點(diǎn)蓄勢(shì)待發(fā),DS-8201與國(guó)產(chǎn)ADC共舞

如何在尿路上皮癌領(lǐng)域占據(jù)核心領(lǐng)域,我們可以通過(guò)RC48的布局來(lái)窺探一番。

首先,需要滿足高表達(dá)群體的臨床需求。目前,針對(duì)HER2過(guò)表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌(UC),RC48單藥療法已在國(guó)內(nèi)獲批上市。

根據(jù)榮昌生物在2022年ASCO大會(huì)上公布的數(shù)據(jù),RC48針對(duì)該群體的整體ORR為50.5%,中位生存期14.2個(gè)月,且還有延長(zhǎng)的趨勢(shì),是目前所有對(duì)尿路上皮癌治療數(shù)據(jù)最好的ADC藥物之一。

其次,需要逐步滲透低表達(dá)群體。目前,RC48針對(duì)該患者群體的臨床已推進(jìn)到2期階段,臨床數(shù)據(jù)顯示,疾病控制率為94.7%,中位生存期高達(dá)16.4個(gè)月,證實(shí)了RC48對(duì)HER2陰性晚期尿路上皮癌患者的療效。

最后,更要借聯(lián)合療法突圍。一直以來(lái),聯(lián)合療法都是創(chuàng)新藥拉開(kāi)效果差距的關(guān)鍵,ADC領(lǐng)域也是如此。根據(jù)RC48的布局來(lái)看,其更出色的療效來(lái)自與PD-1抗體聯(lián)合治療,一線治療的ORR超過(guò)了70%,中位PFS達(dá)到9.2個(gè)月,在HER2 IHC 3+患者亞組中ORR更是達(dá)到100%。而在2022年ASCO GU大會(huì)上,DS-8201公布的聯(lián)合O藥在尿路上皮癌的臨床數(shù)據(jù),ORR只有36.7%,并且23.5%的患者發(fā)生了間質(zhì)性肺炎的反應(yīng)。

值得注意的是,榮昌生物還在國(guó)內(nèi)率先啟動(dòng)RC48的MIBC新輔助研究和NMIBC腔內(nèi)灌注研究,RC48有望成為尿路上皮癌全程管理藥物。

4)更多適應(yīng)癥的突圍

就國(guó)內(nèi)臨床來(lái)看,乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌是HER2 ADC藥物的核心戰(zhàn)場(chǎng),但未來(lái)的戰(zhàn)場(chǎng)絕對(duì)不會(huì)局限在這些領(lǐng)域。

當(dāng)前,DS-8201在國(guó)內(nèi)推進(jìn)到3期臨床的適應(yīng)癥,還包括一線HER2突變的非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥;RC48也布局了膽道癌、黑色素瘤、非小細(xì)胞癌、膀胱癌等癌種。

隨著這些臨床試驗(yàn)的推進(jìn),誰(shuí)能解鎖更多適應(yīng)癥,也將進(jìn)一步占領(lǐng)HER2 ADC藥物的競(jìng)爭(zhēng)高地。

對(duì)于創(chuàng)新藥企業(yè)來(lái)說(shuō),本質(zhì)是往無(wú)人區(qū)探索,只有在更多臨床未滿足的領(lǐng)域完成突圍,才創(chuàng)造更大的價(jià)值,收獲更高的回報(bào)。

/ 03 /總結(jié)

2022年,DS-8201的全球銷售額已經(jīng)超過(guò)12億美金,較2021年增長(zhǎng)了近2倍。這基本預(yù)示著,HER2 ADC藥物正處于爆發(fā)前夕。

如何在這一藍(lán)海市場(chǎng)占據(jù)一席之地?根據(jù)現(xiàn)有藥企的突圍方向來(lái)看,首先,需要在更多適應(yīng)癥領(lǐng)域完成突圍;其次,則是在這些適應(yīng)癥領(lǐng)域深耕,從高表達(dá)往低表達(dá)患者滲透。

毫無(wú)疑問(wèn),這場(chǎng)HER2 ADC藥物的適應(yīng)癥之爭(zhēng)將愈演愈烈,也會(huì)日益精彩。

當(dāng)然,由于不同藥企的ADC技術(shù)存在差距,不同藥物的表現(xiàn)也必然會(huì)導(dǎo)致藥企綜合實(shí)力的差距。誰(shuí)能拿到更多市場(chǎng),一切還要靠實(shí)力說(shuō)話。

       原文標(biāo)題 : HER2靶點(diǎn)蓄勢(shì)待發(fā),DS-8201與國(guó)產(chǎn)ADC共舞

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