文/陳根

在日常工作和學(xué)習(xí)中，為了能夠方便理解并記憶一些復(fù)雜的科目，我們經(jīng)常借助圖譜的方式來(lái)整理資料。對(duì)于醫(yī)學(xué)和人體健康來(lái)說(shuō)，圖譜同樣具有重要意義。

眾所周知，人體是由各種各樣的細(xì)胞組成的，細(xì)胞是生命的基本單位，它們?cè)谂咛ブ蟹至�、生長(zhǎng)并獲得不同的功能，最終形成不同細(xì)胞類型，從而形成身體的各種組織。這些組織匯聚在一起形成器官，如心、肺、腦、腎臟和肝臟等。換言之，細(xì)胞的組織方式和細(xì)胞間的相互作用決定了器官和組織的功能。最終，這些組織構(gòu)成了人體。

一直以來(lái)，科學(xué)家們就希望通過(guò)構(gòu)建細(xì)胞圖譜來(lái)進(jìn)一步了解人體——人類生物分子圖譜計(jì)劃就是這樣一個(gè)項(xiàng)目。7月20日，Nature 期刊同期發(fā)表了三篇論文，報(bào)道了人體腸道、腎臟和母胎界面（胎盤和母體細(xì)胞共存處）的參考細(xì)胞圖譜。這也是人類在細(xì)胞科學(xué)領(lǐng)域的又一次突破。

那么，從細(xì)胞研究開始至今，人類對(duì)于細(xì)胞圖譜的構(gòu)建走到了哪一步？這對(duì)我們來(lái)說(shuō)又意味著什么？

生物學(xué)歷史最悠久的夙愿之一

事實(shí)上，人類對(duì)細(xì)胞的研究比現(xiàn)代科學(xué)的出現(xiàn)還要早，而繪制人類細(xì)胞圖譜更是生物學(xué)歷史最悠久的夙愿之一。

早在2世紀(jì)，通過(guò)研究羅馬角斗士遭到重?fù)舻纳碥|，帕加馬王國(guó)的哲學(xué)家及外科醫(yī)生蓋倫就寫下了醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)，并作為解剖學(xué)知識(shí)的頂峰屹立了 1000多年，直到弗拉芒（現(xiàn)屬比利時(shí)）醫(yī)生安德雷亞斯·維薩里完成了更準(zhǔn)確的作品。但直到17世紀(jì)中期，也就是維薩里去世后一個(gè)世紀(jì)、首臺(tái)實(shí)用顯微鏡發(fā)明后，科學(xué)家才最終開始研究細(xì)胞——構(gòu)成我們身體組織和器官的基石。

1665年，羅伯特·胡克出版了著作《顯微圖譜》。

彼時(shí)，胡克在剛成立不久的英國(guó)皇家學(xué)會(huì)擔(dān)任珍寶館館長(zhǎng)一職，胡克的工作是為皇家學(xué)會(huì)的成員設(shè)置實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。有時(shí)他會(huì)自己設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，有時(shí)則是按照成員們的要求進(jìn)行。胡克極富探究精神并勇于嘗試，在得到了一臺(tái)顯微鏡后，他便開始用它觀察各種各樣的日常物品。

《顯微圖譜》內(nèi)含許多折疊的插頁(yè)，上面滿是奇特的插圖，描繪了螞蟻、蜘蛛、蕁麻葉紋理、布料樣本、模具以及月球表面等，書中最具價(jià)值的、最為人所知的實(shí)驗(yàn)就是第十八個(gè)觀察報(bào)告，這一部分中，胡克記述道，自己小心翼翼地從軟木塞上切下一片薄片，并在顯微鏡下觀察，他解釋說(shuō)，他看到了“細(xì)孔或小室（細(xì)胞）”，“不是很深，由許多小盒子組成”。這是人類第一次對(duì)生物的微小成分進(jìn)行描述，并將其命名為細(xì)胞。

文本附有手繪插圖，這張插圖也成為了今天生物學(xué)史上最重要的圖片之一。插圖展示了一連串類似矩形的灰色盒子，四周是白色的壁，這些盒子緊密、有序地排列在一起。胡克的發(fā)現(xiàn)為現(xiàn)代生物學(xué)和人體運(yùn)作機(jī)制的研究開辟了道路。

值得一提的是，從胡克發(fā)現(xiàn)細(xì)胞至今，雖然我們對(duì)細(xì)胞的研究已經(jīng)超過(guò)了350年，但仍然不能列出人類身上所有類型的細(xì)胞�，F(xiàn)代科學(xué)認(rèn)為，人體大約有37萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞——也就是37后面有12個(gè)零，雖然如今我們知道的細(xì)胞類型有數(shù)千種，但顯然還有更多細(xì)胞類型是我們不知道的。細(xì)胞中有的類型是明確的，如紅細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、白細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、精細(xì)胞、卵細(xì)胞等，但生物學(xué)家觀察得越細(xì)致，就會(huì)發(fā)現(xiàn)越多的微妙的未知。

以血細(xì)胞為例，血液中有兩種主要細(xì)胞：紅細(xì)胞和白細(xì)胞。胡克出版《顯微圖譜》之后，人們便發(fā)現(xiàn)了紅細(xì)胞，但直到175年后，人們才發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞。這是由于白細(xì)胞基本是透明的，當(dāng)時(shí)人們觀察不到，這在顯微鏡使用中是常見的問(wèn)題。后來(lái)人們發(fā)現(xiàn)可以在顯微鏡下將細(xì)胞染色，從而觀察到原本不可見的細(xì)胞，這時(shí)細(xì)胞生物學(xué)才開始蓬勃發(fā)展。

我們必須要承認(rèn)，盡管今天，現(xiàn)代科學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已經(jīng)經(jīng)歷了飛速的發(fā)展，但對(duì)于細(xì)胞、疾病，我們依然有太多的未知。

繪制人類細(xì)胞圖譜之路

當(dāng)然，很早以前人們就清楚地知道，不同細(xì)胞都有其獨(dú)特的行為方式和功能。

以白細(xì)胞為例，在白細(xì)胞中，中性粒細(xì)胞是數(shù)量最多的，占白細(xì)胞數(shù)量的60%，它們的葉狀核非常獨(dú)特；之后是淋巴細(xì)胞，它們有著巨大的圓形細(xì)胞核，幾乎占據(jù)了整個(gè)細(xì)胞；最后是單核細(xì)胞，有著豆形的細(xì)胞核；此外還有嗜堿性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞，這些便是白細(xì)胞的五種類型。

每一類細(xì)胞都有完全不同的功能，比如中性粒細(xì)胞潛行在血流循環(huán)中尋找、吞噬、摧毀身體各處的細(xì)菌，而單核細(xì)胞一旦被激活，就會(huì)經(jīng)歷巨變，完全變成另一種類型的白細(xì)胞——巨噬細(xì)胞，它們會(huì)離開血管，在身體組織中漫游。

值得一提的是，盡管不同細(xì)胞各有不同，但每個(gè)細(xì)胞仍有相同的基本指令，這些指令以人類基因組的形式進(jìn)行DNA編碼。使每種細(xì)胞類型不同的是在它內(nèi)部活躍的一系列特定的基因，它產(chǎn)生叫RNA的分子信息，而且由于基因特定的活性模式對(duì)于特定的細(xì)胞類型是獨(dú)一無(wú)二的，所以它所產(chǎn)生的RNA也將是獨(dú)一無(wú)二的，可作為一種分子指紋。

數(shù)十年來(lái)，研究人員已經(jīng)能夠測(cè)定不同細(xì)胞類型的基因活性（基因表達(dá)），其做法是將數(shù)百萬(wàn)個(gè)細(xì)胞混合起來(lái)，分析不同的RNAs，看看哪些基因表達(dá)被啟動(dòng)或被關(guān)閉。但測(cè)量出來(lái)的數(shù)據(jù)只是一個(gè)平均值，并沒有找到單個(gè)細(xì)胞之間的差異。就像從遠(yuǎn)處看一大群人，只能看到五顏六色的模糊景象，而不是每個(gè)人衣服的確切顏色。

在這樣的背景下，科學(xué)家們開始了繪制人類細(xì)胞圖譜之路。1977年，英國(guó)劍橋大學(xué)的科學(xué)家得出了第一個(gè)完整的細(xì)胞圖譜，這個(gè)圖譜源自一種幾乎透明的微小蠕蟲，它被稱為秀麗隱桿線蟲，約1毫米長(zhǎng)，生活在土壤之中。這種小蠕蟲的成蟲只有約1 000個(gè)細(xì)胞，科學(xué)家們掌握了它身體里每一種細(xì)胞的來(lái)源與功能。

如果想了解整個(gè)生物體的運(yùn)作機(jī)制，我們需要從根本上了解該生物體內(nèi)的細(xì)胞是如何協(xié)同運(yùn)作的。如果我們研究的是單細(xì)胞變形蟲或者只有3 000個(gè)細(xì)胞的小蠕蟲，要了解細(xì)胞的運(yùn)作是相當(dāng)簡(jiǎn)單的，但如果我們真正想了解的是我們自己，那么我們就有前文提到的37萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞要研究。

而如果想創(chuàng)建一個(gè)模型來(lái)說(shuō)明人體所有的細(xì)胞是如何協(xié)調(diào)運(yùn)作，組成完整的一個(gè)人的，我們需要了解不同細(xì)胞的功能、分布，然后研究不同的細(xì)胞之間如何協(xié)作。因此，一直以來(lái)，生物學(xué)家們都在努力研究人體的細(xì)胞，尋找新的細(xì)胞類型，研究它們的功能，以加深我們對(duì)自身的了解。

2016年，兩位生物學(xué)研究人員——英國(guó)劍橋大學(xué)的莎拉·泰奇曼和美國(guó)馬薩諸塞州劍橋?qū)W院的特拉維夫·雷格夫聚在一起，制訂了一項(xiàng)計(jì)劃。泰奇曼和雷格夫一直在努力研究活躍細(xì)胞和休眠細(xì)胞內(nèi)的基因表達(dá)模式。

事實(shí)證明，在那些功能不強(qiáng)和生長(zhǎng)不迅速的細(xì)胞內(nèi)，DNA擁有超過(guò)20 000個(gè)基因，但只有2 000～3 000個(gè)是活躍的，其余的基因都關(guān)閉并失去活性，研究人員通過(guò)觀察哪些基因被激活，就可以僅根據(jù)遺傳學(xué)確定任何一個(gè)細(xì)胞的類型，新技術(shù)的發(fā)展使得人們可以直接從活組織中提取樣本對(duì)單細(xì)胞進(jìn)行分析。

人類疾病的“高清地圖”

今天，技術(shù)的快速變革，已經(jīng)可以使我們以前所未有的空間和分子分辨率觀察組織的三維結(jié)構(gòu)。人類生物分子圖譜計(jì)劃（Human BioMolecular Atlas Program，HuBMAP）就是誕生在這一技術(shù)背景下的項(xiàng)目。

人類生物分子圖譜計(jì)劃是由NIH資助的用于描述人體二維和三維高分辨率、多尺度的分子圖譜計(jì)劃，用于繪制健康人類細(xì)胞以及周圍環(huán)境分子景觀，從而更深入地理解細(xì)胞組織和人體健康之間的關(guān)系。為此，HuBMAP合作組一直在開發(fā)能在單細(xì)胞水平上繪制組織和器官內(nèi)細(xì)胞分子組成空間圖譜的工具，這些組成包括RNA、蛋白質(zhì)和代謝物。

當(dāng)前，這類工具已被用來(lái)構(gòu)建人類腸道、腎臟以及與胎盤相連組織的參考細(xì)胞圖譜。近日，《自然》發(fā)表了三篇論文，報(bào)道了人體腸道、腎臟和母胎界面的參考細(xì)胞圖譜。這些工作揭示了各類型細(xì)胞排列以及它們與人體不同組織和器官相互作用的新信息，是研究人體生物學(xué)和疾病的寶貴資源。

美國(guó)斯坦福大學(xué)Michael Snyder帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)研究了人體腸道，人體腸道有許多不同的結(jié)構(gòu)和功能（從消化到支持免疫系統(tǒng)）。

通過(guò)分析9個(gè)人的8個(gè)腸道部位，研究人員發(fā)現(xiàn)不同位置腸道組成具有巨大差異，并且發(fā)現(xiàn)了新的上皮細(xì)胞亞型，以及不同細(xì)胞類型會(huì)形成“社區(qū)”，其中有些“社區(qū)”可以特異性地調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。這項(xiàng)研究結(jié)果揭示了促進(jìn)腸道發(fā)揮功能的復(fù)雜、差異化的細(xì)胞組成。

美國(guó)華盛頓大學(xué)Sanjay Jain帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)分析了45個(gè)健康的和48個(gè)生病的人體腎臟。這些器官的損傷會(huì)觸發(fā)腎細(xì)胞變化，最終影響腎臟功能。

研究人員繪制了腎臟不同區(qū)域的51種主要細(xì)胞類型的單細(xì)胞和空間圖譜，還發(fā)現(xiàn)了會(huì)在急性或慢性損傷下發(fā)生變化的細(xì)胞狀態(tài)，以及腎臟免疫細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞和上皮細(xì)胞“社區(qū)”。

美國(guó)斯坦福大學(xué)Michael Angelo帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)則構(gòu)建了妊娠前半期的人體胎盤圖譜。他們分析了來(lái)自66例人體母胎界面（母體和胎盤細(xì)胞共同為胎兒提供生命支持的位置）樣本的約50萬(wàn)個(gè)細(xì)胞和588個(gè)動(dòng)脈。

具體而言，他們研究了胎盤和子宮之間的界面，這里的母體動(dòng)脈會(huì)發(fā)生改變，從而給胎兒供血。這些圖譜覆蓋了不同的發(fā)育階段（妊娠6-20周），識(shí)別了胎盤和免疫細(xì)胞之間的相互作用。

除了上述3篇 Nature 論文外，人類生物分子圖譜計(jì)劃（HuBMAP）還在 Nature 子刊 Nature Methods、Nature Communications 上發(fā)表了一系列論文。

顯然，人類細(xì)胞圖譜的建立對(duì)于人類的發(fā)展具有重大的意義。一方面，人類細(xì)胞圖譜或許對(duì)于用細(xì)胞療法來(lái)重新產(chǎn)生缺失或受損組織的作用是無(wú)價(jià)的，它能夠?yàn)槟壳昂芏嗖恢沃�癥提供新的治療方案，如帕金森、阿爾茨海默、漸凍癥等。以帕金森病為例，目前，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，這種疾病是由于大腦持續(xù)缺失能夠產(chǎn)生一種叫做多巴胺的化學(xué)物質(zhì)的神經(jīng)元而導(dǎo)致的。如果人類的細(xì)胞圖譜構(gòu)建完成，科學(xué)家們徹底了解這種神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，那么未來(lái)的一種治療可能性是在實(shí)驗(yàn)室生產(chǎn)新鮮的能夠產(chǎn)生多巴胺的細(xì)胞，然后再把它們注入人腦。這樣就可以徹底治愈這種折磨人類的可怕疾病。

另一方面，人類細(xì)胞圖譜的建立可以讓科學(xué)家對(duì)人體的組成有更全面的了解，并為科學(xué)家們提供一個(gè)新的復(fù)雜生物學(xué)模型，以提升藥物研發(fā)的速度。當(dāng)然細(xì)胞圖譜的建立可以將人類對(duì)解剖學(xué)、細(xì)胞發(fā)展、生理學(xué)、病理學(xué)、細(xì)胞內(nèi)調(diào)節(jié)、細(xì)胞間通信的理解提高到一個(gè)新的水平，并能為基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用提供寶貴的參考數(shù)據(jù)。

       原文標(biāo)題 : 陳根：細(xì)胞圖譜計(jì)劃，構(gòu)建人類疾病的“高清地圖”？