前言 

在過去的十年里，免疫治療從根本上改變了實體瘤和血液瘤的治療格局。阻斷免疫檢查點受體CTLA-4、PD-1及其配體PD-L1的單克隆抗體已顯示出對多種腫瘤類型的廣泛活性，使許多患者的生存期延長，甚至持久緩解。

然而，盡管免疫檢查點抑制劑（ICIs）具有巨大的潛力，但它們的成功在一定程度上受到各種炎癥毒性的限制，這些毒性統(tǒng)稱為免疫相關不良事件（irAE）。這些毒性可能導致治療延遲和中斷，在極少數情況下可能危及生命。與化療和靶向治療誘導的不良事件相比，irAE的嚴重程度和時間都很難預測。

因此，了解驅動irAE的分子和細胞機制顯然非常重要。在此，我們針對ICIs炎癥毒性的幾個問題進行探討，對這些問題的回答將加深我們對irAE發(fā)病機制、治療方法和一些尚未解決的主要問題的理解。這些會有助于更好地預測毒性，并開發(fā)出針對這些毒性的優(yōu)化療法，避免干擾抗腫瘤免疫。

ICI如何影響irAE的發(fā)展？

CTLA-4和PD-1/PD-L1在免疫調節(jié)中具有非常不同的作用。CTLA-4是抗原呈遞細胞（APC）上表達的共刺激蛋白B7-1和B7-2的誘餌受體，阻止B7與T細胞上的共刺激受體CD28相互作用。因此，CTLA-4減少了幼稚T細胞的激活，也可能干擾炎癥組織中T細胞的持續(xù)刺激。CTLA-4也在調節(jié)性T細胞（Tregs）上高表達，誘導DC細胞耐受，后者通過IDO進一步抑制T細胞的能力。PD-1是一種T細胞激活后表達的抑制性受體，在重復刺激后表達水平最高。PD-1在與其配體PD-L1或PD-L2結合后，通過激活SHP-2磷酸酶直接抑制TCR和CD28信號傳導。

irAE的分布、嚴重程度和頻率顯然與所使用的ICI類別有關。在大多數情況下，CTLA-4阻斷比PD-1阻斷導致更嚴重和更頻繁的毒性。特別是，CTLA-4阻斷劑比PD-1或PD-L1抑制劑更常見腸道炎癥。在CTLA-4阻斷劑作用下，垂體炎也更常見。相比之下，PD-1阻斷更常見甲狀腺炎，或者肺炎和自身免疫性糖尿病。此外，靶向CTLA-4和PD-1的聯合免疫療法比單獨治療的毒性大得多。

為什么某些器官更容易成為irAE的目標？ 

檢查點抑制劑的炎癥毒性可以影響身體的任何器官系統(tǒng)。然而，大多數毒性發(fā)生在屏障器官，包括皮膚、胃腸道、肝臟和肺部。

結腸炎是目前ICIs最常見的嚴重毒性。大約20%的PD-1阻斷患者出現輕度胃腸道炎癥，25%的患者出現更嚴重的炎癥。對于CTLA-4抑制劑，近40%的患者會出現胃腸道炎癥，10-15%的患者會發(fā)展為嚴重疾病。皮膚毒性更為常見，影響了絕大多數接受ICI治療的患者。

屏障器官如此普遍地參與這一事實表明，免疫反應的抗原靶點可能是共生微生物組。適應性免疫系統(tǒng)是通過一個復雜的選擇過程發(fā)展起來的，該過程會去除大多數高親和力的自身反應性T細胞和B細胞。而識別無害微生物和環(huán)境蛋白的免疫細胞僅通過外周耐受機制如CTLA-4和PD-1/PD-L1途徑進行調節(jié)。事實上，屏障器官的炎癥是外周耐受機制中許多遺傳缺陷的共同特征。

內分泌毒性在ICI治療中也很常見，而內分泌器官也是許多自發(fā)自身免疫性疾病的常見靶點。這些組織表達許多特殊蛋白，這些蛋白不參與身體的任何其他過程。盡管中樞耐受通常會去除大多數自我反應性細胞，但這些機制并不完善。研究表明，即使中樞耐受功能正常，外周耐受也在保護這些器官方面發(fā)揮著關鍵作用。

ICI毒性與自發(fā)性自身免疫性疾病之間有什么關系？

了解ICI毒性與自發(fā)性自身免疫性疾病之間的關系具有重要的科學和臨床意義。了解ICI毒性與其他自身免疫性疾病的關系，將為了解自身免疫的機制提供見解，并有可能確定新的治療靶點和預測自身免疫性病風險的新方法。從臨床角度來看，了解自身免疫和ICI毒性之間的關系可能有助于確定ICI毒性的潛在治療方法。

而患有某些自身免疫性疾病的患者似乎也確實增加了與其自身免疫疾病相關的ICI毒性的風險。在一項針對接受ICIs治療的IBD患者的大型回顧性研究中，胃腸道毒性的風險約為40%，而沒有IBD的ICIs對照隊列患者的胃腸道毒性風險為11%。同樣，顯微鏡下結腸炎（一種獨特的結腸炎癥性疾�。┗颊咭矔�因ICIs而產生胃腸道毒性的風險增加。

然而，由于自身免疫性疾病通常是慢性的，并且在很長一段時間內使用免疫抑制治療，因此自身免疫性疾病和ICI毒性之間可能會出現差異，這些差異與疾病存在的時間長度或治療引起的變化有關，而不是與疾病生物學的根本差異有關。

哪些因素決定了誰會發(fā)展成irAE？

了解決定誰將發(fā)生irAE的因素具有至關重要的臨床意義。炎癥毒性是聯合免疫療法的一個主要限制，能夠預測特定的炎癥毒性是開發(fā)預防性治療的重要步驟，并且可能有助于選擇最佳的癌癥治療方案。

以ICI結腸炎為例，在用CTLA-4或PD-1抑制劑治療后，CD8+結腸駐留記憶T細胞（Trms）被激活、增殖并產生顆粒酶B（GZMB）和IFN-γ。Trms被認為在很大程度上識別微生物組中的抗原，這可能是對來自微生物組抗原識別的反應，也許Trms和特定微生物產物之間的相互作用決定了某些患者的免疫穩(wěn)態(tài)平衡是否會導致炎癥。這種相互作用可能受到飲食、其他藥物或并發(fā)感染的影響。有趣的是，有一些數據表明，糞便微生物群移植可以解決難治性ICI結腸炎，這進一步顯示了該綜合征中的微生物組的作用。

從ICI結腸炎中獲得經驗是否可以推廣到其他毒性仍然是一個問題。Trms存在于每個屏障器官中，但在內分泌組織或心肌等 “無菌”器官中沒有大量發(fā)現。因此，有必要對各種毒性進行詳細分析，以了解不同的毒性是否具有不同的免疫起源。此外，獨立于ICI毒性結果，對患者進行治療前、器官水平的免疫分析，對于確定是否存在隨后導致irAE的基線免疫差異至關重要。

如何選擇irAE的最佳治療策略？

絕大多數因ICI治療而出現炎癥毒性的患者都可以用糖皮質激素治療，這些藥物的早期干預幾乎可以肯定降低與irAE相關的發(fā)病率和死亡率，特別是發(fā)生在心臟和神經系統(tǒng)等關鍵器官的irAE。然而，糖皮質激素的使用也可能帶來風險，除了與全身糖皮質激素相關的大量副作用外，它們還具有廣泛的免疫抑制作用，并可能干擾抗腫瘤反應。

抗腫瘤反應和irAE的發(fā)展可能在機制上沒有區(qū)別，也就是說，發(fā)生irAE的患者有可能產生強大的抗腫瘤反應。在這些患者中使用糖皮質激素可能會抑制一些這種機制的“協同作用”。在一項針對接受低劑量和高劑量糖皮質激素治療患者的回顧性分析中，發(fā)現與接受高劑量糖皮質激素治療的患者相比，接受低劑量糖皮質激素治療的患者總體生存期和治療失敗時間顯著延長。

此外，IFN-γ信號傳導可以被幾種藥物靶向，包括JAK抑制劑托法替尼，它可能對ICI結腸炎有效，但也可能直接干擾抗腫瘤反應。類似地，CTLA-4融合蛋白（如阿巴西普）也被建議用于治療ICI毒性，特別是心肌炎。雖然這些藥物在控制ICI毒性方面很有可能有效，但它們也可能直接逆轉ICI本身的活性。

小結

優(yōu)化癌癥免疫治療中的irAE管理是一個緊迫的臨床問題。雖然已經有了irAE的管理指南，但這些指南幾乎完全基于專家意見和小型回顧性臨床研究，目前仍缺乏前瞻性治療試驗。由于每種毒性的機制、嚴重程度和治療反應可能不同，所以這些試驗應當涉及不同的毒性，而不是將多種毒性捆綁在一起。

目前，我們才剛剛開始了解驅動這些毒性的機制，它們有望為人類的自身免疫和免疫穩(wěn)態(tài)提供新的見解。這些領域的進展對于更廣泛地推進癌癥免疫治療至關重要。

參考文獻：

1.Immunemechanisms of toxicity from checkpoint inhibitors. Trends Cancer.2023Jul;9(7):543-553.

       原文標題 : 免疫檢查點抑制劑毒性的幾個問題