科學(xué)家們寫了一篇綜述，討論選擇性剪接缺陷在主要神經(jīng)退行性疾病中的作用的新研究和證據(jù)。他們還總結(jié)了針對這些疾病的基于 RNA 的治療策略的最新進展。

加州大學(xué)河濱分校

6月20日消息

選擇性剪接（Alternative splicing）是細胞產(chǎn)生許多不同變體的信使 RNA  （參與蛋白質(zhì)合成的單鏈 RNA）的一種巧妙方式，在分子生物學(xué)中發(fā)揮著重要作用。選擇性剪接領(lǐng)域進展迅速，是一個復(fù)雜的話題，科學(xué)文獻已經(jīng)非常廣泛。

David Nikom是加州大學(xué)河濱分校（University of California – Riverside，UCR）神經(jīng)科學(xué)研究生項目的學(xué)生，他的導(dǎo)師 Sika Zheng 是加州大學(xué)河濱分校醫(yī)學(xué)院（UCR School of Medicine）的生物醫(yī)學(xué)副教授和 RNA 生物學(xué)與醫(yī)學(xué)中心的主任，他們在《自然-綜述神經(jīng)科學(xué)》（Nature Reviews Neuroscience）上寫了一篇綜述，討論了選擇性剪接缺陷在主要神經(jīng)退行性疾病中作用的新興研究和證據(jù)。他們還總結(jié)了靶向這些疾病的基于 RNA 的治療策略的最新進展。

研究于2023年6月19日發(fā)表在《Nature Reviews Neuroscience》（最新影響因子：38.755）雜志上

他們認為，鑒于全球范圍內(nèi)神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率不斷增加，以及迫切需要新的治療和管理方法，選擇性剪接在神經(jīng)退行性疾病中的主題尤其相關(guān)。他們認為，由于異常剪接失調(diào)常見于神經(jīng)退行性疾病，因此理解 RNA 療法的前景非常重要，也非常適合進行綜述。

他們的綜述題為“神經(jīng)退行性疾病中的選擇性剪接和 RNA 療法的前景”（ Alternative splicing in neurodegenerative disease and the promise of RNA therapies），旨在為對該主題感興趣的科學(xué)受眾提供全面的、綜合性的知識。它綜合了全球許多實驗室在阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓病、肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）、額顳葉失智等數(shù)十年研究中的知識和發(fā)現(xiàn)。這項工作得到了美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）資助。

在接下來的問答環(huán)節(jié)中，Sika Zheng 和 David Nikom 將重點闡述這篇文章的要點。

該研究的兩位作者David Nikom和Sika Zheng

問：什么是選擇性剪接失調(diào)？

一旦一個基因的 DNA 被轉(zhuǎn)錄成前信使 RNA（即剪接前的 RNA），只有一小部分前信使 RNA 會形成最終的信使 RNA（mRNA），即編碼蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄物。選擇性剪接是一個細胞可以選擇哪些蛋白質(zhì)編碼部分包括在最終的 RNA 或蛋白質(zhì)的過程。選擇性剪接失調(diào)是當這個過程以某種方式出錯時。細胞選擇包含錯誤的蛋白質(zhì)編碼部分或排除一些正確的部分。這可能會導(dǎo)致產(chǎn)生的蛋白質(zhì)出現(xiàn)各種問題：它可能比預(yù)期的要短，從而破壞其在細胞中的正常功能，或者可能導(dǎo)致蛋白質(zhì)根本無法產(chǎn)生。

問：選擇性剪接在分子生物學(xué)中發(fā)揮什么作用？

選擇性剪接極大地擴展了單一基因所能合成的蛋白質(zhì)的多樣性。這一點很重要，因為多細胞生物會產(chǎn)生許多不同類型的細胞，這些細胞構(gòu)成了它們身體的不同組織類型。但是每個細胞只有相同的遺傳密碼。為了產(chǎn)生復(fù)雜得令人眼花繚亂的多細胞生命，細胞依靠選擇性剪接的靈活性來制造具有不同組織特異性和發(fā)育階段特異性功能的相似蛋白大家族。例如，某些選擇性剪接網(wǎng)絡(luò)只在胚胎發(fā)育期間被激活，在生物體成熟時被關(guān)閉。

問：簡單地說，它是如何促進廣泛的神經(jīng)退行性疾病的分子病理學(xué)的？

某些器官比其他器官更依賴選擇性剪接來產(chǎn)生細胞多樣性。我們不知道為什么，但大腦比身體的其他器官有更多的選擇性剪接�？茖W(xué)家們推測，這可能是由于大腦獨特的復(fù)雜性、快速進化，或者它所包含的細胞類型的非凡多樣性。我們所知道的是，在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中，有很多大腦特異性的選擇性剪接事件總是出錯。這些疾病包括神經(jīng)發(fā)育障礙，如自閉癥譜系障礙，或神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病或 ALS。到目前為止，我們了解的最好的例子與 ALS 的異常選擇性剪接有關(guān)。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這些錯誤的剪接事件會導(dǎo)致異常蛋白的產(chǎn)生或正常蛋白的減少，最終影響神經(jīng)元的健康和功能。伴有選擇性剪接失調(diào)的其他一些神經(jīng)退行性疾病包括額顳葉失智、帕金森病、家族性自主神經(jīng)功能障礙、亨廷頓病、脊髓性肌萎縮癥和杜氏肌營養(yǎng)不良。

問：選擇性剪接在其他疾病中也有作用嗎？

選擇性剪接與約 15% 的人類遺傳疾病和癌癥有關(guān)。調(diào)節(jié)選擇性剪接的成分中的突變是許多常見和罕見疾病的病因。強直性肌營養(yǎng)不良、骨髓增生異常綜合征（骨髓癌）、視網(wǎng)膜變性疾�。ㄈ缫暰W(wǎng)膜色素變性）和早衰癥（罕見的早衰綜合征）是剪接缺陷引起的疾病的突出例子。

問：您總結(jié)了靶向潛在剪接機制的基于 RNA 的治療策略的最新進展。這些進展有哪些？ 

靶向潛在剪接機制治療疾病的一個很好的例子是一種稱為脊髓性肌萎縮癥（SMA）的疾病，這是兒童和嬰兒的主要遺傳病。人類攜帶兩個幾乎相同的運動神經(jīng)元生存（Survival Motor Neuron，SMN）基因拷貝：SMN1 和 SMN2，它們對所有動物細胞的生存都是必不可少的。SMA 患者存在 SMN1 缺失，SMN2 是患者 SMN 蛋白的唯一來源。SMN1 和 SMN2 的關(guān)鍵區(qū)別在于外顯子 7 的剪接，外顯子 7 是 SMN 基因內(nèi)的一小段蛋白編碼序列。與 SMN1 外顯子 7 不同，SMN2 外顯子 7 通常不包含在大多數(shù)組織中。由 SMN2 產(chǎn)生的外顯子 7 跳過的轉(zhuǎn)錄物產(chǎn)生一種部分有功能且不穩(wěn)定的蛋白質(zhì)。首個獲批的 SMA 治療藥物靶向 SMN2 前 mRNA，并與剪接機制接觸的區(qū)域結(jié)合，從而去除外顯子 7。這最終導(dǎo)致阻斷外顯子 7 的去除，并促進功能性 SMN 蛋白的形成。通過促進外顯子 7 的剪接，該藥物（Spinraza）增加了來自 SMN2 基因的細胞中的 SMN 表達，補償 SMN1 的丟失，并防止了中樞神經(jīng)系統(tǒng)細胞的丟失。

這個故事是剪接機制可以靶向治療兒童致命疾病的典型例子。我們希望了解更多的剪接機制，并找到新的方法以它們?yōu)榘悬c治療其他疾病。

一些最新的進展：

用于 tau 蛋白病（伴有異常 tau 蛋白沉積的神經(jīng)退行性疾�。┑募艚忧袚Q寡核苷酸（如 Spinraza），可以糾正大腦中致病亞型（tau- RNA 變異體）的平衡

靶向淀粉樣蛋白的剪接寡核苷酸可減少阿爾茨海默病小鼠的腦斑塊

剪接體介導(dǎo)的 RNA 反式剪接（SMaRT）——基因重編程系統(tǒng)，通過替換剪接位點上游或下游的整個編碼序列來糾正異常剪接的 mRNA

靶向 RNA 的 CRISPR 方法可以逆轉(zhuǎn)剪接缺陷，而不像傳統(tǒng)基因療法那樣改變患者的基因組

創(chuàng)立于1907年的加州大學(xué)河濱分校

參考文獻

Source：University of California - Riverside

What role does alternative splicing play in neurodegenerative disease?

Reference：

Nikom, D., Zheng, S. Alternative splicing in neurodegenerative disease and the promise of RNA therapies. Nat Rev Neurosci (2023). https://doi.org/10.1038/s41583-023-00717-6

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       原文標題 : 選擇性剪接在神經(jīng)退行性疾病中發(fā)揮什么作用？