科學(xué)家們對(duì)一種調(diào)節(jié)大腦中脂質(zhì)水平的分子有了更深入的了解。這一突破性進(jìn)展最終可能會(huì)為額顳葉失智和阿爾茨海默病等疾病的治療帶來(lái)希望。

霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所

10月17日

如何制造一種能夠分解大腦中其他脂肪分子，同時(shí)自身又不被破壞的脂肪分子？這個(gè)問題已經(jīng)困擾了科學(xué)家們半個(gè)世紀(jì)。

BMP，即雙（單酰甘油）磷酸酯是一種位于溶酶體（細(xì)胞的垃圾處理中心）中的磷脂。霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所（Howard Hughes Medical Institute，HHMI）研究員 Tobias Walther 說(shuō)：“ BMP 是降解的輔助因子，但它本身非常穩(wěn)定，且具有不尋常的化學(xué)性質(zhì)，正因如此，此前無(wú)人知曉其是如何生成的。”

在一項(xiàng)新研究中，Walther與斯隆-凱特琳研究所（Sloan Kettering Institute，SKI）細(xì)胞生物學(xué)項(xiàng)目的 Robert Farese 博士的團(tuán)隊(duì)報(bào)告稱，在實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、人體細(xì)胞以及動(dòng)物模型中，需要兩種酶——磷脂酶 D3 和 D4（PLD3和PLD4）來(lái)生成 BMP。

他們的研究成果于近日發(fā)表在《細(xì)胞》（Cell）雜志上。論文題目“PLD3和PLD4合成S,S-BMP，這是一種關(guān)鍵的磷脂，能夠促進(jìn)溶酶體中的脂質(zhì)降解”（PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes）。

研究于2024年10月17日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：45.5）雜志上

15 多年來(lái)，Walther 和 Farese 的實(shí)驗(yàn)室一直在研究額顳葉失智（FTD），演員 Bruce Willis 于 2023 年被診斷出患有此病。FTD 會(huì)影響大腦的前額葉和顳葉，這兩個(gè)區(qū)域負(fù)責(zé)性格、判斷和言語(yǔ)。FTD 是 60 歲以下人群患失智癥最常見的原因，且目前尚無(wú)已知的治療方法。

在之前的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn) FTD 患者大腦中的神經(jīng)節(jié)苷脂（Gangliosides，GA一種與糖結(jié)合的脂質(zhì)）水平升高。事實(shí)證明，這些分子之所以積累是因?yàn)樗鼈兊姆纸獬霈F(xiàn)了問題。

“那時(shí)，我們對(duì)這種 BMP 分子產(chǎn)生了濃厚的興趣，并發(fā)現(xiàn)它在 FTD 患者的大腦中極低，” Farese 說(shuō)。神經(jīng)節(jié)苷脂水平過(guò)高具有毒性，而 BMP 活性的變化與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，這表明控制神經(jīng)節(jié)苷脂的含量對(duì)于大腦功能的健康至關(guān)重要。

魔鏡啊魔鏡，墻上的魔鏡

Walther 表示，BMP 分子結(jié)構(gòu)非常特殊。“分子的結(jié)構(gòu)要么像左手，要么像右手，在某一層面上完全相同，但一個(gè)是另一個(gè)的鏡像，”他說(shuō)。脂質(zhì)和磷脂幾乎總是呈“R”型構(gòu)型，但 BMP 是少數(shù)呈相反構(gòu)型（稱為“S”型）的磷脂之一。事實(shí)上，“手性”（Handedness）可以在 BMP 的兩個(gè)位置出現(xiàn)，而且都是 S 型。

當(dāng)所有其他（R型）脂質(zhì)在溶酶體中被破壞時(shí)，BMP 的 S 型手性正是使其在溶酶體中如此穩(wěn)定的原因。但這個(gè)困擾了科學(xué)家們 50 年的問題是——如果脂質(zhì)都是 R 型，那么其中一個(gè)是如何變成 S 型的呢？

改變分子的手性并非易事，而且很少發(fā)生，斯隆-凱特琳研究所的博士后研究員、這項(xiàng)研究的負(fù)責(zé)人 Shubham Singh 說(shuō)。“脂質(zhì)生物化學(xué)中的一切都始于一種叫做 3-磷酸甘油的分子，它是 R 型，那么，在什么步驟中，你要將 R 型分子轉(zhuǎn)換為 S 型分子，或者將右手型分子轉(zhuǎn)換為左手型分子，從而生成 BMP？”

交換盛會(huì)

Singh 及其同事觀察到，人類細(xì)胞通過(guò)一種稱為轉(zhuǎn)磷脂�；�的反應(yīng)，在兩個(gè)不同的分子之間交換或替換甘油，從而生成 BMP 的 S 型。然后，Singh 通過(guò)仔細(xì)研究可能與脂質(zhì)相互作用的酶的蛋白質(zhì)序列，決定測(cè)試磷脂酶 D 酶。

PLD3定位于HMC3小膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體中，HMC3小膠質(zhì)細(xì)胞是一群在維持大腦健康中發(fā)揮關(guān)鍵作用的免疫細(xì)胞

通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，研究人員得出結(jié)論，PLD3 和 PLD4 催化了該反應(yīng)。提高 PLD3 或 PLD4 的表達(dá)水平會(huì)增加 BMP 的含量，而消除其活性的突變則會(huì)導(dǎo)致 BMP 含量降低。有趣的是，導(dǎo)致脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào) 46 型（Spinocerebellar ataxia 46，SCA46一種罕見的神經(jīng)退行性疾病）或增加阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的 PLD3 突變也會(huì)降低 BMP 的合成。當(dāng)在小鼠中敲除 PLD3 時(shí)，也發(fā)現(xiàn)了大腦脂質(zhì)方面的類似結(jié)果。

康奈爾大學(xué)（Cornell University）的細(xì)胞生物學(xué)家 Jeremy Baskin 并未參與這項(xiàng)工作，他表示：“這篇論文發(fā)現(xiàn)，這兩種相關(guān)酶 PLD3 和 PLD4 能夠產(chǎn)生 BMP，這為 BMP 的謎題填補(bǔ)了一塊重要的拼圖。這些酶以一種優(yōu)雅的方式做到了這一點(diǎn)，導(dǎo)致分子部分的手性（或立體化學(xué)）發(fā)生反轉(zhuǎn)。”

Baskin 補(bǔ)充說(shuō)，該研究擴(kuò)展了人們對(duì) PLD3 和 PLD4 的了解，因?yàn)榕c磷脂酶 D 類的其他成員不同，這兩種酶的功能之前并不清楚。事實(shí)上，他說(shuō)，PLD3 和 PLD4 曾被認(rèn)為只能分解核酸，但現(xiàn)在它們似乎在合成脂質(zhì)方面有了新的作用。Walther 說(shuō)，這只是令人驚訝的結(jié)果之一。“我們也感到驚訝，因為其他人曾報(bào)道過(guò)另一種酶可以合成 BMP，”他說(shuō)，“那種酶確實(shí)可以合成 BMP，但它是錯(cuò)誤的立體化學(xué)形式。”  

現(xiàn)在，研究團(tuán)隊(duì)對(duì) BMP 合成中的一個(gè)關(guān)鍵步驟有了更多了解，他們正在研究這種脂質(zhì)在其他神經(jīng)退行性疾病中的作用。雖然他們還沒有考慮基于這些發(fā)現(xiàn)的治療方法，但未來(lái)這種方法可能會(huì)幫助患者。

最后，Walther 表示，這項(xiàng)工作證明了基礎(chǔ)研究的價(jià)值。“我們真的需要坐下來(lái)，堅(jiān)持不懈地規(guī)劃出道路，再加上一點(diǎn)機(jī)緣巧合才能實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)，還有許多未解之謎和根本性發(fā)現(xiàn)有待實(shí)現(xiàn)。”

創(chuàng)立于1953年的霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所

參考文獻(xiàn)

Source：Howard Hughes Medical Institute

Solving a 50-year-old mystery could lead to neurodegenerative disease treatments

Reference：

Shubham Singh et al, PLD3 and PLD4 synthesize S,S-BMP, a key phospholipid enabling lipid degradation in lysosomes, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.09.036

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       原文標(biāo)題 : 解開一個(gè)50年之久的謎團(tuán)或可推動(dòng)神經(jīng)退行性疾病治療的發(fā)展