前言

人類基因組的破譯加上生物技術(shù)的進(jìn)步，特別是單克隆抗體（mAbs）的里程碑式發(fā)現(xiàn)，使得生物治療極大地改善了病人的生存時(shí)間和生存狀態(tài)。目前，已經(jīng)有超過(guò)300種生物療法獲得美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)，其中許多被批準(zhǔn)用于治療免疫和炎癥性疾病。

2022年全球TOP100暢銷藥合計(jì)實(shí)現(xiàn)了4868億美元的銷售收入，自免疾病領(lǐng)域已經(jīng)是僅次于腫瘤的第二大藥物市場(chǎng)。躋身TOP100榜單的自免產(chǎn)品共18款，總金額達(dá)861.7億美元。如今，自免領(lǐng)域已成為重磅炸彈的密集誕生地，也成為各大制藥巨頭業(yè)績(jī)貢獻(xiàn)的主要來(lái)源。

治療靶點(diǎn)與開(kāi)發(fā)藥物

下表列出了經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于自身免疫疾病適應(yīng)癥，以及處于關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)或陽(yáng)性的2期臨床試驗(yàn)中的生物療法。

白細(xì)胞介素-1

IL-1α和IL-1β定位于對(duì)無(wú)菌狀態(tài)下和微生物介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)的迅速響應(yīng)。當(dāng)上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和血小板對(duì)組織損傷作出反應(yīng)時(shí)，IL-1α作為一種報(bào)警素發(fā)揮作用。相反，髓系來(lái)源的亞型IL-1β是作為一種非活性蛋白合成的，需要炎癥小體驅(qū)動(dòng)的蛋白水解過(guò)程才能發(fā)揮活性。IL-1α/β屬于較大的IL-1細(xì)胞因子家族，它利用IL-1受體輔蛋白（IL-1RAcP）與IL-1R1亞基配對(duì)產(chǎn)生MyD88依賴性信號(hào)。IL-1α/β功能也受天然拮抗劑IL-1Ra、sIL-1RAcp和誘餌受體IL-1R2的調(diào)控。IL-1α/β表達(dá)失調(diào)與以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎和器官特異性炎癥為特征的多種全身性自身炎癥性疾�。⊿AID）有關(guān)。

FDA已經(jīng)批準(zhǔn)了三種不同性質(zhì)的生物療法，但都是針對(duì)IL-1的。Anakinra是一種天然拮抗劑IL-1Ra的改良版本，它同時(shí)抑制IL-1α和IL-1β。Anakinra被批準(zhǔn)用于治療RA和CAPS，其半衰期短，為5-6小時(shí)，因此需要每天皮下注射。Anakinra對(duì)痛風(fēng)也有效，尿酸單鈉晶體刺激NLRP3激活和IL-1β產(chǎn)生。Canakinumab是一種IL-1β中和抗體，每4-8周皮下給藥一次，被批準(zhǔn)用于治療全身性青少年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎（SJIA）和SAIDs。Rilonacept編碼IL-1R和IL-1AcP的胞外結(jié)構(gòu)域，與IgG的Fc部分相連，優(yōu)先中和IL-1β，批準(zhǔn)用于SAIDs的每周皮下給藥。

白細(xì)胞介素-6

IL-6是gp130細(xì)胞因子家族的一員，是許多穩(wěn)態(tài)和炎癥過(guò)程的中心組成部分。IL-6最初被鑒定為促進(jìn)B細(xì)胞分化的T細(xì)胞衍生因子，現(xiàn)在因其在適應(yīng)性免疫中的多效性活性而受到重視。它有助于Th17和T濾泡輔助細(xì)胞（Tfh）的分化，驅(qū)動(dòng)髓樣細(xì)胞分化，并與Th2細(xì)胞因子協(xié)同促進(jìn)巨噬細(xì)胞極化為促纖維化表型。IL-6在肝臟急性期反應(yīng)中起重要作用，增加包括C反應(yīng)蛋白（CRP）在內(nèi)的炎癥蛋白，增強(qiáng)補(bǔ)體與病原體或死亡細(xì)胞的結(jié)合，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞功能和上皮細(xì)胞完整性也有重要影響。

IL-6的廣泛生物活性源于其調(diào)節(jié)多個(gè)細(xì)胞靶點(diǎn)的復(fù)雜性質(zhì)。IL-6由多種細(xì)胞合成，并通過(guò)三種不同的細(xì)胞表面信號(hào)機(jī)制（即經(jīng)典信號(hào)、反式信號(hào)和反式呈遞）激活靶細(xì)胞，最終產(chǎn)生JAK/STAT信號(hào)。

Tocilizumab和sarilumab是FDA批準(zhǔn)的兩種IL-6R阻斷性單抗，許多其他藥物正在臨床開(kāi)發(fā)中。Tocilizumab和sarilumab被FDA批準(zhǔn)用于治療中重度RA，其中受影響關(guān)節(jié)滑液中IL-6水平升高，血清IL-6水平與疾病活動(dòng)相關(guān)。這兩種藥物都能改善RA患者的炎癥癥狀并減少影像學(xué)進(jìn)展。

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）是一種急性全身炎癥性疾病，與許多基于抗體的治療、化療和T細(xì)胞參與的免疫治療（如CAR-T細(xì)胞）以及嚴(yán)重感染相關(guān)。與T細(xì)胞參與療法相關(guān)的CRS被認(rèn)為是由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，進(jìn)而觸發(fā)單核細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-6和IL-1β。CRS癥狀（例如發(fā)燒和低血壓）的緩解通常在單劑量的Tocilizumab后實(shí)現(xiàn)。給藥tocilizumab似乎并不影響T細(xì)胞參與療法的抗腫瘤效果。

腫瘤壞死因子

TNF-α主要由免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生，并通過(guò)促炎信號(hào)和細(xì)菌產(chǎn)物顯著上調(diào)；TNF-β(LTα)主要由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。TNF-α以三聚體膜結(jié)合形式（mTNF）表達(dá)并經(jīng)歷蛋白水解裂解產(chǎn)生可溶性三聚體sTNF。TNFR1廣泛表達(dá)，而TNFR2主要表達(dá)于神經(jīng)元、免疫細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。TNF-α具有多效性功能。TNF-α對(duì)病原體的最佳防御、淋巴器官的正常發(fā)育以及在神經(jīng)元再髓鞘化、心臟重塑和軟骨再生中的重要修復(fù)作用都是必需的。

目前有五種TNF抑制劑被FDA批準(zhǔn)用于臨床，全部都靶向TNF-α，其中依那西普另外抑制TNF-β。腫瘤壞死因子拮抗劑的分子類型反映了近二十年來(lái)生物治療藥物的發(fā)展。依那西普（TNFR2-Fc）是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)Fc融合蛋白；infliximab是第一代嵌合單抗；adalimumab是來(lái)源于噬菌體展示的人源單抗；golimumab是來(lái)源于表達(dá)人IgG的轉(zhuǎn)基因小鼠的人源單抗；certolizumab-pegol是一種從小鼠雜交瘤中分離的人源化Fab片段，經(jīng)聚乙二醇化可延長(zhǎng)其體內(nèi)半衰期。

大多數(shù)腫瘤壞死因子拮抗劑顯示出共同的臨床療效。然而，依那西普在克羅恩病（CD）的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中無(wú)效，可能反映了TNF抑制劑治療機(jī)制的差異。除了中和sTNF-α外，抗TNF抗體和certolizumab-pegol(而不是依那西普)可通過(guò)結(jié)合mTNF或阻斷抗凋亡信號(hào)誘導(dǎo)固有層T細(xì)胞凋亡。此外，抗TNF單抗（而非依那西普或certolizumab-pegol）可通過(guò)Fc依賴機(jī)制誘導(dǎo)M2型創(chuàng)傷愈合巨噬細(xì)胞應(yīng)答。因此，TNF拮抗劑之間的機(jī)制差異可能是導(dǎo)致其在CD中不同臨床效果的原因。

CD20

CD20是一種B細(xì)胞標(biāo)志物，其表達(dá)始于早期的前B細(xì)胞，但在向漿細(xì)胞的終末分化過(guò)程中丟失。它是一種四肽蛋白，是B細(xì)胞發(fā)揮最佳功能和免疫反應(yīng)所必需的。

Rituximab是一種嵌合單抗，是FDA批準(zhǔn)的第一種治療B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤的抗CD20單抗�；�于其在腫瘤學(xué)中令人驚訝的良好安全性，研究人員開(kāi)始探索其在嚴(yán)重自身免疫性疾病患者中的應(yīng)用。Rituximab目前被FDA批準(zhǔn)用于治療多種自身免疫性疾病。由于CD20既不在HSC上表達(dá)，也不在終末分化的漿細(xì)胞上表達(dá)，因此抗CD20單抗選擇性靶向CD20+B細(xì)胞與先天性B細(xì)胞缺乏具有不同的免疫學(xué)后果。例如，用抗CD20抗體治療后，血清IgG水平?jīng)]有顯著影響，而嚴(yán)重的X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥（其中B細(xì)胞不發(fā)育）則觀察到缺乏免疫球蛋白。

最近的一項(xiàng)2期研究使用了obinutuzumab，一種具有增強(qiáng)ADCC和誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡能力的II型抗CD20單抗，已報(bào)道狼瘡性腎炎患者的臨床獲益（NCT 02550652）。需要對(duì)obinutuzumab進(jìn)行進(jìn)一步的研究，以確認(rèn)額外的B細(xì)胞消耗是否對(duì)狼瘡性腎炎有益。

BAFF/APRIL腫瘤壞死因子超家族成員

BAFF和APRIL是TNF配體超家族的兩種II型跨膜蛋白，它們的受體BAFFR、BCMA和TACI在B系細(xì)胞的存活和成熟以及功能中起著重要作用。

血清BAFF和APRIL水平在許多自身免疫性疾病中升高，包括SLE、Sjögren綜合征和RA。Belimumab是一種人IgG1λ單抗，被批準(zhǔn)用于治療活動(dòng)性自身抗體陽(yáng)性的SLE。它抑制sBAFF三聚體，但不與mBAFF或APRIL結(jié)合。在關(guān)鍵的臨床試驗(yàn)中，與SOC組相比，belimumab在SLE應(yīng)答指數(shù)和健康相關(guān)生活質(zhì)量終點(diǎn)方面有更大的改善。此外，belimumab降低了循環(huán)中原始B細(xì)胞、活化B細(xì)胞和漿細(xì)胞的數(shù)量；抗dsDNA水平降低，補(bǔ)體水平正�；�。與對(duì)循環(huán)記憶B和T細(xì)胞缺乏影響一致，治療一年后，先前存在的抗肺炎、破傷風(fēng)和甲型流感抗體沒(méi)有受到影響。

Atacicept是融合TACI胞外區(qū)的Fc融合蛋白，結(jié)合BAFF、APRIL和BAFF/APRIL異源聚體。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者中應(yīng)用Atacicept治療后，血清IgM（∼70%）、IgG（∼30–40%）和IgA（∼50–60%）迅速下降，抗雙鏈DNA抗體下降了∼40%。終止治療后，抗體和自身抗體水平恢復(fù)到預(yù)處理水平。

整合素家族

整合素通過(guò)調(diào)節(jié)白細(xì)胞與血管的粘附來(lái)調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的運(yùn)輸，并促進(jìn)白細(xì)胞向組織中的外滲。整合素異二聚體由18個(gè)α亞單位和8個(gè)β亞單位之間的配對(duì)組成，形成24種不同的受體復(fù)合物，它們?cè)诒磉_(dá)模式、配體特異性和功能上存在差異。

在MS中，α4β1（CD49d/CD29，VLA4）在T和B細(xì)胞上表達(dá)，并通過(guò)VCAM1與血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)合促進(jìn)淋巴細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）的外滲。在胃腸道中，表達(dá)于T細(xì)胞上的α4β7可與Peyer氏斑高內(nèi)皮小靜脈和固有層小靜脈上的MADCAM-1結(jié)合，促進(jìn)炎癥性腸�。↖BD）致病性T細(xì)胞的外滲。

Natalizumab是一種α4阻斷性單抗，被批準(zhǔn)用于治療CD和RMS患者。然而，RMS抑制淋巴細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的有效性的機(jī)制基礎(chǔ)也為進(jìn)展性多灶性白質(zhì)腦病（PML）的罕見(jiàn)病例的發(fā)展提供了基礎(chǔ)。第二代抗體，包括vedolizumab（對(duì)α4β7復(fù)合物有選擇性）和etrolizumab（抗β7），通過(guò)針對(duì)IBD的腸道特異性整合素降低PML的可能性。Vedolizumab可誘導(dǎo)臨床反應(yīng)和緩解，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)用于潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和CD。除了阻斷α4β7:MADCAM1相互作用外，etrolizumab還干擾E-鈣粘蛋白+腸上皮細(xì)胞對(duì)αEβ7+IELs的保留。在一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中，與對(duì)照組相比，對(duì)UC患者使用etrolizumab治療導(dǎo)致臨床病情緩解的可能性更大。由于αEβ7+IELs是UC患者炎癥細(xì)胞因子的重要貢獻(xiàn)者，因此阻斷α4β7和αEβ7整合素可能有額外的臨床益處。

抗αL抗體Efalizumab阻斷T細(xì)胞和B細(xì)胞表達(dá)的αLβ2（LFA1）與ICAM1的相互作用。除了阻斷整合素外，Efalizumab還下調(diào)LFA-1的表達(dá)，LFA-1是T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞（APC）形成突觸所必需的。Efalizumab被FDA批準(zhǔn)用于治療中度至重度斑塊型銀屑病。然而，4名使用Efalizumab治療3年以上的患者出現(xiàn)了PML，該藥物已退出市場(chǎng)。

白細(xì)胞介素-12和-23及其下游效應(yīng)物

IL-12和IL-23是兩種密切相關(guān)的APC衍生的異二聚體細(xì)胞因子，分別由p35和p19亞單位組成，它們與一個(gè)共同的p40亞單位配對(duì)。這兩種細(xì)胞因子，主要的應(yīng)答細(xì)胞是T細(xì)胞和固有淋巴細(xì)胞（ILCs），在不同的細(xì)胞類型中，IL-12上調(diào)Th1主轉(zhuǎn)錄因子T-bet的表達(dá)并誘導(dǎo)IFN-γ的產(chǎn)生。以類似的方式，IL-23刺激誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄因子RORγt的表達(dá)和下游細(xì)胞因子IL-17A、IL-17F、IL-22和GM-CSF的表達(dá)。疾病的臨床前模型和全基因組關(guān)聯(lián)研究表明IL-12/23通路參與炎癥性腸病和銀屑病。

設(shè)計(jì)用于干擾IL-12/23通路各種成分的多種療法已進(jìn)入臨床。兩種單抗（ustekinumab和briakinumab）靶向p40亞單位，從而中和IL-12和IL-23。最近，效應(yīng)細(xì)胞因子的IL-17家族引起了廣泛關(guān)注，有5種單抗選擇性中和IL-17A；2種單抗中和IL-17A和F；brodalumab靶向IL-17RA，一種IL-17A、B、C、E和F成員的共同受體。然而，雖然IL-17B-E的不同功能已被描述，但這些細(xì)胞因子不受IL-23的調(diào)節(jié)，它們?cè)谌祟惣膊≈械淖饔萌晕幢怀浞盅芯俊?/p>

此外，對(duì)阻斷IL-22（fezakinumab）、IFN-γ（fontolizumab）和GM-CSF（namilumab和mavrilimumab）治療的研究將提供進(jìn)一步的見(jiàn)解，盡管它們還處于早期研究。

自免疾病的全球和中國(guó)市場(chǎng)

經(jīng)統(tǒng)計(jì)，全球自身免疫疾病治療藥物處于穩(wěn)定增長(zhǎng)的趨勢(shì)。弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)顯示，全球自身免疫疾病藥物市場(chǎng)預(yù)計(jì)將由2021年的1,277億美元，增長(zhǎng)至2030年的1760億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為3.6%。2021年，自身免疫疾病生物制劑市場(chǎng)規(guī)模為891億美元，預(yù)計(jì)到2030年將增至1421億美元，分別占2021年及2030年全球自身免疫疾病藥物市場(chǎng)的69.8%及80.8%。

來(lái)源：弗若斯特沙利文報(bào)告

鑒于中國(guó)龐大的患者群體及自身免疫疾病創(chuàng)新療法的進(jìn)步，中國(guó)自身免疫疾病藥物市場(chǎng)有望快速增長(zhǎng)，由2017年的17億美元增長(zhǎng)至2021年的30億美元，復(fù)合年增長(zhǎng)率為15.2%，估計(jì)2030年將達(dá)到231億美元，2021年至2030年復(fù)合年增長(zhǎng)率為25.5%。估計(jì)生物藥在中國(guó)自身免疫疾病中的份額將由2021年的32.9%增加至2030年的71.8%。

來(lái)源：弗若斯特沙利文報(bào)告

雖然中國(guó)的自免市場(chǎng)在快速增長(zhǎng)，但潛力仍未完全發(fā)掘。一方面是由于中國(guó)自免藥物市場(chǎng)仍以傳統(tǒng)小分子為主導(dǎo)，而進(jìn)口自免新藥已進(jìn)入中國(guó)，但眾多的自免患者由于分布在經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)，支付能力仍有限。另一方面，則由于自免疾病作為慢性病并不致死，導(dǎo)致患者認(rèn)知程度不高，因此，該領(lǐng)域許多疾病的診斷和治療率一直很低。

不過(guò)，隨著治療手段的升級(jí)，療效更好的生物制劑逐漸將被醫(yī)生和患者所接受。而中國(guó)創(chuàng)新藥的崛起也將憑借價(jià)格優(yōu)勢(shì)覆蓋更廣泛的患者群體。此外，銀屑病、特應(yīng)性皮炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自免疾病主要影響年輕群體，這類新生代人群更注重個(gè)人生活品質(zhì)的提高，對(duì)身體、形象的受損容忍度低，因此有更強(qiáng)的支付意愿。多種有利因素將促進(jìn)中國(guó)自免市場(chǎng)規(guī)模的快速增長(zhǎng)。

參考文獻(xiàn)：

1.30 Years of Biotherapeutics Development-What Have We Learned? Annu Rev Immunol. 2020 Apr 26;38:249-287    

2. 弗若斯特沙利文報(bào)告

       原文標(biāo)題 : 自身免疫疾病的藥物開(kāi)發(fā)與市場(chǎng)