前言

急性髓系白血�。ˋML）和骨髓增生異常綜合征（MDS）仍然是一種未得到滿足的臨床需求。根據(jù)修訂的國際預(yù)后評分量表（IPSS-R），高風(fēng)險的MDS和具有不利特征的AML的預(yù)后仍然令人沮喪，這些不利特征包括年齡、既往髓系疾病、不良遺傳風(fēng)險和并發(fā)基因突變。事實上，具有極高IPSS-R風(fēng)險的MDS患者的中位總生存期（OS）僅為0.8年，而年輕患者的新發(fā)AML患者的五年生存率為40%，大于70歲患者的5年生存率不到5%，這突顯了亟需新的治療策略的迫切性。

免疫反應(yīng)的改變在AML/MDS發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，這為免疫治療提供了新的選擇。當(dāng)前，在免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)因子中，CD47、免疫檢查點和toll樣受體2（TLR2）是AML和MDS的主要靶點。其他幾種表面分子（即CD33、CD123、CD45和CD70）的多種抗體藥物形式，包括裸抗、雙特異性T細(xì)胞結(jié)合器、三特異性抗體以及ADC正在研究中，作為單一療法或與其它藥物聯(lián)合使用。它們代表著AML和高風(fēng)險MDS治療的未來。

AML/MDS的免疫系統(tǒng)功能障礙

免疫系統(tǒng)的失調(diào)可能通過多種途徑影響AML和MDS的發(fā)病機(jī)制。MDS的骨髓微環(huán)境以適應(yīng)性和先天性免疫效應(yīng)細(xì)胞的擾動為特征，一些細(xì)胞亞型，如1型先天性淋巴細(xì)胞（ILC1）減少以及其他細(xì)胞類型，如髓源性抑制細(xì)胞（MDSC）增加。MDSCs增強(qiáng)了caspase-1的危險相關(guān)分子模式刺激，其通過分泌顆粒酶B和IL-10以及通過促進(jìn)toll樣受體（TLR）、CD33和CXCR2的信號傳導(dǎo)來促進(jìn)細(xì)胞死亡。

在AML中也觀察到ILC1的功能障礙。AML細(xì)胞通過多種機(jī)制改變免疫微環(huán)境，包括免疫檢查點上調(diào)和人類白細(xì)胞抗原（HLA）I類和II類下調(diào)，從而逃避免疫監(jiān)控。總之，這些證據(jù)表明，先天性和適應(yīng)性免疫應(yīng)答的改變在AML和MDS的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，這也為我們提供了潛在的免疫治療新靶點。

AML/MDS的潛在治療靶點

免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑正在成為血液系統(tǒng)惡性腫瘤免疫治療的主要靶點，包括CD47、免疫檢查點和TLR2。此外，AML和MDS細(xì)胞的其他表面分子目前正被用作單抗的治療靶點，包括CD33、CD123、CD45和CD70。

CD47

CD-47是一種跨膜蛋白，其與信號調(diào)節(jié)蛋白α（SIRPα）的相互作用決定了對巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬的抑制調(diào)節(jié)�？笴D47單抗阻斷這種相互作用，從而促進(jìn)巨噬細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷和腫瘤特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞的交叉啟動，進(jìn)而激活適應(yīng)性免疫反應(yīng)。

CTLA-4

CTLA-4（CD152），是屬于免疫球蛋白超家族的T細(xì)胞受體（TCR）的共同受體。它在CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞上表達(dá)，具有抑制性免疫調(diào)節(jié)作用。CTLA-4配體是在抗原呈遞細(xì)胞（APC）上表達(dá)的CD80（B7-1）和CD86（B7-2）。CTLA-4與其配體的結(jié)合阻斷了與TCR相關(guān)的ζ鏈的磷酸化，并向淋巴細(xì)胞傳遞抑制信號。因此，阻斷CTLA-4的活性增加了免疫系統(tǒng)識別和破壞腫瘤細(xì)胞的能力。

PD-1/PD-L1

PD-1（CD279），是屬于Ig超家族的共抑制分子，在活化的T細(xì)胞、B細(xì)胞和髓系細(xì)胞上表達(dá)。PD-1與在腫瘤細(xì)胞和MDSC表面表達(dá)的配體PD-L1（CD274）的結(jié)合導(dǎo)致TCR介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)減弱。該途徑同時調(diào)控誘導(dǎo)的T-reg細(xì)胞的發(fā)育、維持和功能。

TIM-3

TIM3是一種在CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞上表達(dá)的共抑制受體，通過與配體galectin-9相互作用，作為這些淋巴細(xì)胞群的負(fù)調(diào)節(jié)因子，觸發(fā)細(xì)胞死亡。TIM-3在免疫和白血病干細(xì)胞（LSC）上表達(dá)，但在正常造血干細(xì)胞（HSC）上不表達(dá)；它與galectin-9的相互作用促進(jìn)了LSC的自我更新，使其成為MDS/AML的一個有前景的靶點。

TLR-2

TLR2，也稱為CD282，是Toll樣受體家族的成員，在各種細(xì)胞表面表達(dá)，包括HSC和造血祖細(xì)胞（HSPC），并在病原體識別和先天免疫激活中發(fā)揮基本作用。TLR2的過表達(dá)導(dǎo)致IL-8分子途徑的上調(diào)，而在MDS患者中，IL-8的分子途徑常常失調(diào)。

CD33

CD33是一種唾液酸結(jié)合Ig樣凝集素（Siglec），作為跨膜蛋白在惡性AML母細(xì)胞和MDS的MDSC表面表達(dá)，但在HSC上不表達(dá)。這些特征使CD33成為免疫治療的理想靶點。

CD123

CD123是髓系多能干祖細(xì)胞上表達(dá)的IL-3受體（IL-3Rα）的α鏈。其與IL-3的相互作用通過JAK-2誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸磷酸化，促進(jìn)髓系細(xì)胞的增殖和分化。IL-3Rα在AML母細(xì)胞上表達(dá)，與正常HSC相比，在白血病細(xì)胞中過表達(dá)，使其成為一個有前景的治療靶點。

CD45

蛋白酪氨酸磷酸酶受體C型，也稱為CD45，是一種跨膜蛋白，存在于幾乎所有分化的造血細(xì)胞亞型。CD45是一種信號分子，調(diào)節(jié)多種細(xì)胞進(jìn)程，包括細(xì)胞生長、有絲分裂細(xì)胞周期和細(xì)胞分化。CD45在AML母細(xì)胞上廣泛表達(dá)，并已成為放射免疫治療的靶點，作為異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）前調(diào)節(jié)方案的一部分，通過向白血病細(xì)胞傳遞細(xì)胞毒性有效載荷發(fā)揮其作用。

CD70

盡管CD70主要是一種淋巴系標(biāo)志物，但它也在髓系白血病細(xì)胞中表達(dá)，在正常骨髓細(xì)胞中缺乏或低水平表達(dá)。AML干細(xì)胞中CD70及其配體CD27之間的相互作用誘導(dǎo)分子信號途徑的激活，包括Wnt、JAK/STAT、Hedgehog和TGF-β信號，并促進(jìn)細(xì)胞分裂。

AML的靶向免疫治療

目前幾種單克隆抗體藥物正在一線、復(fù)發(fā)/難治性（R/R）的AML環(huán)境中進(jìn)行臨床試驗，這些單克隆抗體包括靶向免疫調(diào)節(jié)分子（CD47和免疫檢查點）和其他膜抗原（CD33、CD123、CD45和CD70）的抗體。

CD47

目前，靶向CD47 的magrolimab正在進(jìn)行的Ib期臨床試驗（NCT03248479），包括25名不適合大劑量誘導(dǎo)化療的未經(jīng)治療的AML患者。magrolimab和HMA-氮胞苷（AZA）的聯(lián)合治療總有效率（ORR）為69%，其中50%為完全緩解（CR）或血液學(xué)未完全恢復(fù)（CRi）的完全緩解。治療相關(guān)不良事件包括貧血（37%）、中性粒細(xì)胞減少（26%）和血小板減少（26%）。

除了magrolimab外，其他抗CD47靶向藥物也在研究中。Evorpacept（ALX148）是一種融合蛋白，由靶向CD47經(jīng)修飾的SIRPαD1結(jié)構(gòu)域組成，與IgG1 Fc片段融合。該分子目前正在進(jìn)行I/II期臨床試驗（NCT04755244），與BCL2抑制劑venetoclax和AZA聯(lián)合用于未治療或不符合標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)化療條件的R/R AML。

免疫檢查點

目前正在研究幾種免疫檢查點抑制劑單獨或與標(biāo)準(zhǔn)療法聯(lián)合應(yīng)用于AML。I期研究的數(shù)據(jù)表明，這些單抗用作單一療法時療效有限，與HMAs聯(lián)合使用時可能產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。一項I/IB期研究（NCT01822509）測試了ipilimumab在異基因HSCT后R/RAML患者中的療效。22例患者中有4例觀察到持續(xù)響應(yīng)（>1年）。值得注意的是，21%的患者具有免疫介導(dǎo)的毒性作用。

Sabatolimab（MBG453）是一種針對TIM-3的新型抗體，正在進(jìn)行一項Ib期試驗（NCT03066648）。在34例新診斷的不適合標(biāo)準(zhǔn)化療或HSCT的AML患者中，ORR為41.2%，其中包括8個CR、3個CRi和3個PR。常見的≥3的治療相關(guān)不良事件包括血小板減少癥（45.8%）、中性粒細(xì)胞減少癥（50%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（29.2%）、貧血（27.1%）和肺炎（10.4%）。總的來說，本研究表明TIM-3可能是一個新的有前景的治療靶點。

CD33

2000年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了gemtuzumab ozogamicin（GO），一種針對CD33的ADC，用于不適合化療的CD33+復(fù)發(fā)AML。然而，2010年，GO因不可接受的毒性而退出，包括重大出血事件、感染和/或急性呼吸窘迫綜合征。隨后，ALFA-0701 III期多中心隨機(jī)試驗表明，如果GO以分次劑量給藥，則具有足夠的耐受性。因此，2017年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了用于AML治療的GO分級劑量。

此外，其它的靶向CD33的 ADC藥物也在評估中。例如，vadastuximab-Taririne（VT，SGN-CD33A）正在一期試驗中進(jìn)行研究，以評估該藥物與HMAs聯(lián)合治療先前未治療AML的安全性和活性。

CD123

Vibecotamab（XmAb14045）是一種CD123XCD3的BiTEs，正在R/RAML患者中進(jìn)行一項I期研究（NCT02730312），結(jié)果顯示其具有抗白血病活性，CR/CRi比率為23%，CRS是最常見≥3的AE。

IMGN632是一種靶向CD123的ADC，正在/R AML患者中進(jìn)行I/II期研究（NCT03386513）。已有結(jié)果顯示33%的患者有客觀反應(yīng)，包括1例CR和3例Cri，沒有任何與治療相關(guān)的不良事件或死亡。

靶向CD123的不同策略還包括tagraxofusp（SL-401），tagraxofusp是一種融合蛋白，由IL-3與截短的白喉毒素連接，使蛋白合成失活。在一項一期試驗（NCT03113643）中評估了tagraxofusp與AZA或AZA/venetoclax聯(lián)合治療AML的療效，初步結(jié)果顯示有良好的反應(yīng)（5/9 CR，3/9 CRi）。

CD45

Iomab-B是一種與131I偶聯(lián)的抗CD45抗體，在一項I期臨床試驗（NCT00008177）中，研究了在R/R AML患者中與氟達(dá)拉濱（FLU）的低強(qiáng)度調(diào)節(jié)（RIC）方案和全身照射（TBI）方案的聯(lián)合應(yīng)用。這項研究表明，Iomab-B可以安全地與RIC方案聯(lián)合使用，以實現(xiàn)老年HR AML患者的完全緩解，目前正在三期SIERRA試驗（NCT02665065）中進(jìn)行測試。

CD70

cusatuzumab（ARGX-110）是一種抗CD70單抗�；�于臨床前結(jié)果，一項I/II期試驗（NCT03030612）評估了單劑量cusatuzumab聯(lián)合AZA在未治療的AML老年患者中的療效。AZA誘導(dǎo)LSC上的CD70表達(dá)，因此與cusatuzumab聯(lián)合使用時有利于體外殺傷。10名患者（83%）實現(xiàn)CR/Cri，4名患者通過流式細(xì)胞術(shù)實現(xiàn)MRD陰性，未報告劑量限制毒性。

MDS的靶向免疫治療

目前正在對以前未治療的R/R、HR和低風(fēng)險（LR）MDS進(jìn)行各種基于免疫療法的臨床試驗。

CD47

Magrolimab是治療MDS最具創(chuàng)新性的藥物之一。一項正在進(jìn)行的Ib期研究（NCT03248479）報告了Magrolimab與阿扎聯(lián)合治療MDS患者的令人鼓舞的結(jié)果�？傮wORR為91%，其中包括42%的CR、24%骨髓CR（其中一半還伴有血液學(xué)改善）、21%的血液學(xué)改善和3%PR。

免疫檢查點

正在進(jìn)行的II期研究（NCT02530463）分析了使用ipilimumab和/或nivolumab治療MDS的療效。結(jié)果顯示，在HMA失敗隊列，ORR為36%（9%CR，9%CR/Cri，18%HI），中位OS和PFS分別為11.4和7.1個月。對于一線隊列，ORR為67%（33%CR和33%HI），中位OS和PFS分別為12個月和10個月。等級≥3的不良事件包括55%的感染、46%的中性粒細(xì)胞減少、24%的皮疹和24%的轉(zhuǎn)氨酶升高。這些結(jié)果表明，需要對更大的隊列和更長的隨訪時間進(jìn)行進(jìn)一步研究。

TIM-3抑制性抗體sabatolimab正在進(jìn)行一項Ib期臨床試驗（NCT03066648）。結(jié)果顯示，其安全性與HMA單一療法相似，ORR為56.9%，mDOR為16.1個月，CR可以達(dá)到21.5個月；12個月的PFS率為51.9%。值得注意的是，具有不良風(fēng)險基因型（包括TP53突變）的患者的反應(yīng)優(yōu)于整個人群中觀察到的平均反應(yīng)：ORR為71.4%，mDOR為12.6個月。目前，其他多臂II期和III期研究正在進(jìn)行中（NCT03066648）。

TLR-2

兩項I/II期試驗（NCT02363491和NCT03337451）的早期結(jié)果表明，在HMA失敗和輸血依賴性LR MDS患者中，使用抗TLR2的完全人源化IgG4單克隆抗體（OPN-305）具有良好的安全性和有效性。未報告明顯毒性，ORR為50%，27%的患者可以不需輸血。

CD33

最近的研究分析了MDS中的抗CD33雙抗和三特異性抗體（TriKEs）。AMV564是一種CD33XCD3的BiTEs，在臨床前研究中進(jìn)行了評估，顯示了體外降低MDSC和增加抗PD-1抗體活性的能力。GTB-3550是一種CD33/CD16/IL15的TriKEs，一項I/II期試驗（NCT03214666）調(diào)查了GTB-3550治療HR-MDS患者的安全性，結(jié)果顯示無明顯毒性，同時報告所有患者的NK活性均增加。

CD123

最近評估的CD123靶向治療的臨床試驗顯示了積極的安全性和有效性。CD123XCD3的BiTE (APVO436) 正在進(jìn)行Ib期試驗（NCT03647800）。結(jié)果未報告嚴(yán)重不良事件，50%達(dá)到mCR。tagraxofusp正在進(jìn)行一項Ib期研究（NCT03113643），證明了tagraxofusp+AZA的安全性，最常見的≥3 的AEs包括貧血、血小板減少和中性粒細(xì)胞減少。半數(shù)患者獲得CR以及25%的mCR；值得注意的是，它們都是TP53突變。

AFM28是一種新型的雙特異性天然細(xì)胞接合器，靶向MDS細(xì)胞上的CD123和NK細(xì)胞上的CD16a，與傳統(tǒng)的Fc優(yōu)化IgG1抗體相比具有更高的穩(wěn)定性，目前處于臨床前研究階段。

小結(jié)

目前，只有少數(shù)AML患者使用經(jīng)批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)治療獲得長期生存。對于非同種異體造血干細(xì)胞移植候選者的老年患者，AML的結(jié)果尤其令人沮喪，HMA加venetoclax是唯一可用的治療。在這種情況下，開發(fā)針對不同表面分子的單克隆抗體單獨或與HMA以及可能的BCL2抑制劑聯(lián)合的免疫治療新策略，可能為患者提供實質(zhì)性的臨床益處。

AML和MDS治療中多種免疫治療策略的整合仍需要大型隨機(jī)臨床試驗來評估這些新藥物的真正益處和安全性。此外，考慮到AML和MDS免疫治療的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)方法，正在進(jìn)行的研究還應(yīng)著眼于確定特定抗體藥物治療反應(yīng)的預(yù)測生物標(biāo)志物。反過來，這也將為AML或MDS患者個體提供生物學(xué)上合理的特定免疫治療策略選擇。

參考文獻(xiàn)：

1.New Frontiers in Monoclonal Antibodies forthe Targeted Therapy of Acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes. IntJ Mol Sci.2022 Jul; 23(14): 7542.

       原文標(biāo)題 : AML和MDS的抗體靶向治療