科學(xué)家們已經(jīng)開發(fā)出新的潛在療法，這些療法可以選擇性地去除與阿爾茨海默病相關(guān)的 tau 蛋白聚集體，并改善小鼠的神經(jīng)退行性病變癥狀。

英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室

9月13日

這支科學(xué)家團(tuán)隊(duì)來(lái)自英國(guó)劍橋的醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology，MRC LMB）和劍橋大學(xué)（University of Cambridge）英國(guó)失智癥研究所（UK DRI），他們表示，這種有前景的方法未來(lái)也可能應(yīng)用于其他由細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)聚集引起的腦部疾病，如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病、亨廷頓病和帕金森病。

他們?cè)凇?strong>細(xì)胞》（Cell）和《科學(xué)》（Science）雜志上發(fā)表的兩篇論文中展示了如何利用一種名為 TRIM21 的蛋白質(zhì)來(lái)賦予潛在療法兩種關(guān)鍵優(yōu)勢(shì)。

研究于2024年9月13日發(fā)表在《Cell》（最新影響因子：45.5）雜志上

研究于2024年8月29日發(fā)表在《Science》（最新影響因子：44.7）雜志上

首先，它們僅破壞與疾病相關(guān)的 tau 蛋白聚集體，而保留健康的 tau 蛋白完好無(wú)損。其次，這些治療方法能夠清除小鼠體內(nèi)已經(jīng)形成的 tau 蛋白聚集體，而不僅僅是防止新聚集體的形成。

Tau蛋白纏結(jié)

在阿爾茨海默病患者的大腦中，有兩種主要的蛋白質(zhì)會(huì)錯(cuò)誤折疊并聚集成團(tuán)：tau 蛋白和淀粉樣蛋白。

淀粉樣蛋白聚集體在腦細(xì)胞之間的空間中形成，它們正是新型抗體療法（如lecanemab）的靶點(diǎn)。

相比之下，tau 蛋白“纏結(jié)”主要形成于神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部，盡管聚集體可以從一個(gè)細(xì)胞傳播到另一個(gè)細(xì)胞，這與疾病進(jìn)展過程中的認(rèn)知能力下降密切相關(guān)。

抗體療法難以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的 tau 蛋白，因此它們無(wú)法清除細(xì)胞內(nèi)現(xiàn)有的 tau 蛋白聚集體，充其量只能阻止聚集體的傳播。

其他靶向細(xì)胞內(nèi) tau 蛋白的技術(shù)，如反義寡核苷酸（ASO），已在有前景的早期臨床試驗(yàn)中顯示出減少 tau 蛋白的效果。然而，它們作用于大腦中的所有 tau 蛋白，因此也會(huì)去除“健康”的 tau 蛋白，其長(zhǎng)期副作用尚不清楚。

“健康”的 tau 蛋白通常有助于為大腦中的神經(jīng)細(xì)胞提供結(jié)構(gòu)支持，起到一種支架的作用。

修剪與阿爾茨海默病相關(guān)的蛋白質(zhì)

這種靶向 tau 蛋白纏結(jié)的新技術(shù)利用了 2010 年英國(guó) MRC LMB 的 Leo James 博士實(shí)驗(yàn)室的一項(xiàng)發(fā)現(xiàn)，即一種獨(dú)特蛋白質(zhì) TRIM21 的作用。TRIM21 是病毒免疫反應(yīng)的關(guān)鍵部分。

在細(xì)胞外，身體會(huì)產(chǎn)生抗體來(lái)結(jié)合入侵的病毒。當(dāng)抗體結(jié)合的病毒進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，TRIM21 會(huì)檢測(cè)到它并將其標(biāo)記為“垃圾”，然后將其交給細(xì)胞的“垃圾通道”-蛋白酶體進(jìn)行破壞。

這個(gè)由 UK DRI 和英國(guó) MRC LMB 合作的研究團(tuán)隊(duì)在 2023 年證明，TRIM21 可以被重新利用來(lái)破壞與阿爾茨海默病相關(guān)的 tau 蛋白聚集體。通過將結(jié)合病毒的抗體替換為結(jié)合 tau 蛋白的抗體，TRIM21 被重新定向以將 tau 蛋白聚集體送往蛋白酶體進(jìn)行破壞。

TRIM21 特別適用于此任務(wù)，因?yàn)樗�具有一個(gè)特殊特征，一個(gè)被稱為“RING”的蛋白質(zhì)部分，該部分僅在兩個(gè)或更多 TRIM21 蛋白質(zhì)聚集在一起時(shí)才會(huì)被激活。這意味著 TRIM21 蛋白質(zhì)只有在與相鄰的、聚集的 tau 蛋白質(zhì)結(jié)合時(shí)才會(huì)激活并標(biāo)記其目標(biāo)進(jìn)行破壞。

小鼠大腦中的RING-誘餌(綠色)和tau蛋白(紅色)

靶向tau蛋白聚集體的新型特洛伊木馬療法

在最新研究中，科學(xué)家們利用 TRIM21 開發(fā)了兩種針對(duì) tau 蛋白聚集體的新型療法。

第一種療法稱為“RING-納米抗體”，它將 tau 蛋白結(jié)合納米抗體（一種抗體的小型版本）與 TRIM21 的 RING 部分相結(jié)合。

第二種療法稱為“RING-誘餌”，它將 TRIM21 的 RING 部分與 tau 蛋白本身的一個(gè)拷貝相結(jié)合。與 RING 相連的 tau 蛋白作為誘餌，聚集體將其納入，同時(shí) TRIM21 的 RING 部分也被納入。一旦多個(gè) RING-誘餌被添加到聚集體中，它們就會(huì)被激活并導(dǎo)致整個(gè)聚集體被破壞。

研究人員將編碼 TRIM21 療法的 DNA 遞送到含有 tau 聚集體的細(xì)胞中，并發(fā)現(xiàn)其清除了 tau 蛋白纏結(jié)。正如所希望的那樣，“健康”的 tau 蛋白未受影響。

來(lái)自劍橋大學(xué)英國(guó)失智癥研究所的這項(xiàng)研究的聯(lián)合負(fù)責(zé)人 Will McEwan 博士表示：“ tau 蛋白聚集體隱藏在腦細(xì)胞內(nèi)部，很難降解。至關(guān)重要的是，這些基于 TRIM21 的新型療法可以直接遞送到細(xì)胞內(nèi)，而大多數(shù) tau  蛋白聚集體都位于細(xì)胞內(nèi)。”

“我們找到了一種方法，不僅可以降解 tau 蛋白聚集體，而且能讓健康的 tau 蛋白保持完整以發(fā)揮其作用。這種新策略超越了目前正在試驗(yàn)的反義寡核苷酸（ASO）療法所能達(dá)到的效果，因?yàn)樗�可以避免消除正�?tau 蛋白可能帶來(lái)的任何長(zhǎng)期副作用。”

由于不同的神經(jīng)退行性疾病可能有不同類型的錯(cuò)誤折疊 tau 蛋白，因此他們?cè)趤?lái)自阿爾茨海默病或進(jìn)行性核上性麻痹（這兩種疾病具有不同的錯(cuò)誤折疊tau蛋白結(jié)構(gòu)）患者捐贈(zèng)的腦組織中的 tau 蛋白聚集體細(xì)胞上測(cè)試了這些療法。RING-誘餌療法能夠阻止由阿爾茨海默病和進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）患者大腦中的蛋白質(zhì)引起的 tau 蛋白聚集。

來(lái)自英國(guó) MRC LMB 的這項(xiàng)研究的聯(lián)合負(fù)責(zé)人 Leo James 博士表示：“神經(jīng)退行性疾病中的 tau 蛋白可能以許多不同的方式錯(cuò)誤折疊，這增加了每種疾病可能需要不同治療方法的可能性。RING-誘餌的一個(gè)有用之處在于，因?yàn)樗�與 tau 蛋白相連，所以它就像一個(gè)通用的特洛伊木馬，應(yīng)該能夠像細(xì)胞自身錯(cuò)誤折疊的 tau 蛋白一樣精確地整合到不同類型的 tau 蛋白聚集體中。”

RING-誘餌標(biāo)簽如何標(biāo)記聚集的tau蛋白以進(jìn)行降解

治療后小鼠行走能力改善

為了使治療方法在動(dòng)物體內(nèi)發(fā)揮作用，它不僅需要進(jìn)入大腦，還需要進(jìn)入大腦內(nèi)的細(xì)胞。為此，研究人員使用了一種先前開發(fā)的無(wú)害病毒來(lái)傳遞此類治療方法，這種病毒被稱為腺相關(guān)病毒（AAV）。它將 DNA 指令傳遞給腦細(xì)胞內(nèi)的定制蛋白質(zhì)。

患有 tau 蛋白聚集體的老年小鼠被注射了單劑量的基因治療載體，其中含有治療劑或安慰劑。

幾周后，接受治療的小鼠腦細(xì)胞中的 tau 蛋白聚集體數(shù)量顯著減少。

重要的是，在接受 RING-誘餌治療的小鼠中，其神經(jīng)退行性病變癥狀的進(jìn)展速度減緩，并且它們的運(yùn)動(dòng)功能顯著提高，這是通過一個(gè)人工智能程序評(píng)估得出的，該程序根據(jù)它們跑步的表現(xiàn)進(jìn)行打分。

這項(xiàng)研究的作者之一 Lauren Miller 博士在英國(guó)失智癥研究所和英國(guó) MRC LMB 工作，她表示：“我們還不知道細(xì)胞內(nèi)特定清除 tau 蛋白聚集體是否足以阻止疾病的進(jìn)展。”

“令人鼓舞的是，在我們的模型系統(tǒng)中，RING-誘餌方法減輕了疾病的嚴(yán)重程度，這表明選擇性清除 tau 蛋白聚集體是一種有效的治療方法。但還需要進(jìn)一步的工作來(lái)證明這種有益效果在人類疾病的多個(gè)模型中都能得到體現(xiàn)。”

治療前（左）和用RING-納米抗體治療13小時(shí)后（右）含有tau蛋白聚集體（綠色）的細(xì)胞

英國(guó) MRC LMB 的這項(xiàng)研究的作者之一 Guido Papa 博士表示：“ RING-誘餌的美妙之處在于其廣泛的適應(yīng)性和潛在能力，能夠解決以病理性蛋白聚集體積累為特征的其他疾病。”

“其他神經(jīng)退行性疾病是由其他蛋白質(zhì)形成的聚集體引起的，如運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元病中的 TDP43 和帕金森病中的 α-突觸核蛋白。我們希望 RING-誘餌能夠推動(dòng)未來(lái)療法的發(fā)展，直接靶向這些疾病中的聚集過程。”

科學(xué)家們警告說，這些療法在能夠用于人體試驗(yàn)之前還需要大量的研發(fā)工作，特別是要開發(fā)一種能夠安全有效地將 RING-納米抗體或 RING-誘餌輸送到人腦各個(gè)細(xì)胞的 AAV 載體。

英國(guó)失智癥研究所的這項(xiàng)研究的作者之一 Jonathan Benn 博士表示：“重要的是要強(qiáng)調(diào)，盡管我們已經(jīng)在小鼠模型中證明了它的有效性，但這距離可用于人類的療法還有很長(zhǎng)的路要走。我們需要確定基于 TRIM21 的療法在人腦中是否安全，以及這些療法在清除聚集體和改善疾病進(jìn)程方面是否有效。”

“一些 AAV 載體已經(jīng)獲準(zhǔn)用于人類，例如在治療退行性眼病和遺傳性疾病如脊髓性肌萎縮癥方面。然而，將足夠的 AAV 送入成人大腦仍然是一個(gè)重大挑戰(zhàn)，人腦的大小約是小鼠大腦的 1,000 倍。但這是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，我們希望通過采用尖端的基因遞送方法，未來(lái)能夠大規(guī)模地應(yīng)用我們的治療方法。”

創(chuàng)立于1947年的英國(guó)醫(yī)學(xué)研究委員會(huì)分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室

參考文獻(xiàn)

Source：Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology

New potential therapy for neurodegeneration removes tau aggregates and improves motor function

References：

[1]. Co-opting templated aggregation to degrade pathogenic tau assemblies and improve motor function, Cell (2024). DOI: 10.1016/j.cell.2024.08.024. www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00912-7

[2]. Jonathan Benn et al. ,Aggregate-selective removal of pathological tau by clustering-activated degraders.Science385,1009-1016(2024).DOI:10.1126/science.adp5186

免責(zé)聲明

本公眾號(hào)上的醫(yī)療信息僅作為信息資源提供與分享，不能用于或依賴于任何診斷或治療目的。此信息不應(yīng)替代專業(yè)診斷或治療。在做出任何醫(yī)療決定或有關(guān)特定醫(yī)療狀況的指導(dǎo)之前，請(qǐng)咨詢你的醫(yī)生。

       原文標(biāo)題 : 靶向并摧毀tau蛋白纏結(jié)的新療法是未來(lái)阿爾茨海默病治療的希望所在