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摘要

PD－1藥物的代表“K藥”Keytruda的全球銷量逐年走高，與修美樂的差距不斷縮小，近一兩年有趕超登頂之勢，也反映出了PD－1／PD－L1藥物的快速發(fā)展。作為免疫檢查點抑制劑的一種，PD－1／PD－L1藥物能有效增強免疫細胞活性，具有廣譜抗癌的優(yōu)異特性，所以近些年相關藥企不斷拓展其適應癥和搭配的聯(lián)合用藥種類。而國內PD－1／PD－L1藥物賽道越發(fā)擁擠，成功進入醫(yī)保目錄的國產品種與無法通過醫(yī)保談判的進口品種形成了明顯的價格差異。激烈的競爭也促使國產品種積極出海，拓展海外市場。

盤點2021年全球藥品銷售排行榜，除去因新冠疫情流行而銷量大增，高居一、三名的兩款新冠疫苗產品外（輝瑞、Moderna），排在二、四名的依然是前幾年穩(wěn)定排行一、二名的神藥修美樂（阿達木單抗，艾伯維）和“K藥”可瑞達（Keytruda，帕博利珠單抗，默沙東）。其中修美樂作為治療自身免疫疾病的藥物，2002年獲批上市，2021年登頂全球藥品銷售排行榜，并連續(xù)9年蟬聯(lián)榜首。而“K藥”作為PD－1抗體藥物的代表，2014年獲批上市后，銷量快速增長，并超越同年稍早時間獲批上市的“O藥”O(jiān)pdivo（納武利尤單抗，BMS），成為全球藥品銷售排行榜的“榜眼”。

2019年，“K藥”銷量達到約111億美元，落后第一名修美樂80多億美元；2020年，“K藥”銷量增加到約144億美元，落后第一名修美樂60多億美元；而2021年， “K藥”與修美樂銷量之間的差距，已經進一步縮小到了30多億美元。2023年隨著修美樂的專利逐步到期和PD－1抗體藥物的銷量增長，“K藥”很有可能反超成為全球最暢銷藥物。

再細數(shù)2021年的全球藥品銷售排行榜，除“K藥”以172億美元銷量排名第四以外，其他的PD－1／PD－L1抗體藥物也表現(xiàn)亮眼。其中，最早獲批的PD－1藥物“O藥”O(jiān)pdivo銷量85億美元，排名第十一（如果剔除2款新冠疫苗藥物的影響，也可排進前十）。而第一款獲批的PD－L1藥物Tecentriq（阿替利珠單抗，羅氏），2021年銷量也達到了36億美元，并持續(xù)增長。這幾款代表藥物的銷量表現(xiàn)，也進一步反映出了PD－1／PD－L1抗體藥物近些年的火熱發(fā)展。

而在國內，PD－1／PD－L1抗體藥物作為創(chuàng)新生物藥的代表類藥物，同樣表現(xiàn)優(yōu)秀。恒瑞醫(yī)藥的PD－1產品卡瑞利珠單抗2020年和2021年年銷量均超過40億元人民幣；信達生物的PD－1產品信迪利單抗2020年銷量超過20億元人民幣，2021年銷量接近30億元人民幣；百濟神州的PD－1產品替雷利珠單抗2020年銷量突破10元人民幣，2021年達到約16億元人民幣，均為國產創(chuàng)新生物藥中的大銷量品種。

01

PD－1／PD－L1藥物機制

為什么PD－1／PD－L1抗體藥物近些年能取得這樣的快速發(fā)展和銷量增長呢？還需要從它們所治療的疾病和藥物機制說起。PD－1／PD－L1類藥物的適應癥主要是各類癌癥，而世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）預估2020年全球新發(fā)癌癥病例高達1929萬例。面對如此大規(guī)模的新發(fā)病例數(shù)量，抗癌藥物自然也就有了更大的用武之地。

再細看PD－1／PD－L1藥物的機制。用通俗的話來解釋一下，可以認為T細胞等免疫細胞在我們的身體里扮演類似于警察的角色，一旦發(fā)現(xiàn)有“歹徒”（如癌細胞等）出現(xiàn)，他們就會將其逮捕。但有些歹徒會釋放煙霧彈，來蒙蔽警察的雙眼，這時警察就識別不了他們，這就是癌細胞的免疫逃逸。

PD－1蛋白是免疫細胞上的一種免疫檢查點，本身是起保護作用，用于防止免疫細胞過度激活，傷及自身，也就是所謂的“免疫剎車”。但癌細胞利用了免疫細胞的免疫檢查點，用其表面的PD－L1蛋白與免疫細胞表面的PD－1蛋白相結合，抑制了人體免疫細胞的活性，從而逃脫了免疫系統(tǒng)的監(jiān)視和殺傷，形成“免疫逃逸”。

那么如何解決這個問題呢？那就需要想辦法阻斷PD－1與PD－L1之間的結合，這也就是PD－1／PD－L1抗體藥物的作用。PD－1藥物能夠與免疫細胞的PD－1蛋白結合，PD－L1藥物能夠與癌細胞的PD－L1蛋白結合，從而讓PD－1無法與PD－L1結合，這就有效阻斷了癌細胞對免疫細胞的“蒙蔽”，讓免疫細胞得以保持活性，對癌細胞產生殺傷力。所以PD－1／PD－L1藥物也歸屬于免疫檢查點抑制劑藥物一類。

02

PD－1／PD－L1藥物發(fā)展趨勢

（1）拓展適應癥范圍

從PD－1／PD－L1藥物的機制可以看出，它們利用的是提高免疫細胞活性，用人體自身的免疫反應來殺滅癌細胞，所以在適應癥上有較強的優(yōu)勢，并不是只針對某一種癌癥病種，而是廣譜抗癌。所以，拓展藥品適應癥范圍，覆蓋更多的癌癥種類尤其是非小細胞肺癌、胃癌、肝癌等大病種，是各類PD－1／PD－L1藥物發(fā)展的主要趨勢之一。

目前最具代表性也是銷量最高的“K藥”，在美國已獲批的適應癥種類已經覆蓋近20個癌癥種類，超過30項適應癥，包括非小細胞肺癌、胃癌、肝癌等大癌種，這也是“K藥”能在上市三年后反超直接競爭對手“O藥”，并持續(xù)增長至170億美元年銷量的根本原因之一。

國內市場亦然，國產藥物中，恒瑞醫(yī)藥和百濟神州的PD－1產品獲批適應癥最多，均達到了8項，所以市場表現(xiàn)比較好。信達生物的PD－1產品雖然適應癥數(shù)量略少，但覆蓋了非小細胞肺癌、肝癌等大癌種，所以相對市場表現(xiàn)也比較好。

（2）拓展聯(lián)合用藥范圍

盡管PD－1／PD－L1藥物在抗癌藥物中取得了很大的成功，但是并不是所有的患者都對PD－1／PD－L1抑制劑治療有反應。鑒于PD－1／PD－L1單藥治療的一些臨床局限性，越來越多的聯(lián)合用藥治療出現(xiàn)了。大多數(shù)聯(lián)合用藥的指導原則是通過聯(lián)合用藥來提高PD－1阻斷的功效，但是聯(lián)合用藥搭檔的選擇會影響療效和副作用，到底如何做才是真正最佳的拍檔呢？拓展聯(lián)合用藥范圍，尋找更好的聯(lián)合用藥搭檔也成了PD－1／PD－L1藥物發(fā)展的趨勢之一。

2022年2月，發(fā)表在Nature Reviews Drug Discovery上的一篇報告分析了PD－1／PD－L1藥物臨床試驗的最新情況：截至2021年12月，有超過5000項臨床試驗評估PD－1／PD－L1單抗藥物，其中近4900項處于“活躍”狀態(tài)，4062項在測試PD－1／PD－L1與其他IO療法、靶向療法、化療和放射療法的聯(lián)用，占了活躍項目的83％。由此可見各大藥物公司在拓展PD－1／PD－L1聯(lián)合用藥方向上的努力程度。

（3）進入國家醫(yī)保目錄

著眼于國內PD－1／PD－L1藥物的表現(xiàn)，是否納入“醫(yī)保”范圍是繞不過去的重要影響因子。

2019年，信達生物的國產PD－1抑制劑信迪利單抗注射液率先納入醫(yī)保；2020國家醫(yī)保目錄則將恒瑞醫(yī)藥、百濟神州、君實生物的三款國產PD－1單抗藥物全部納入。通過醫(yī)保談判，大幅降價進入醫(yī)保目錄，國產品種采用以價換量的方式，確實在進入醫(yī)保目錄后放量明顯。并且與進口產品在價格上形成了比較明顯的差異化競爭態(tài)勢。隨著后續(xù)幾款新的國產PD－1／PD－L1藥物逐步進入醫(yī)保目錄，國產品種之間的銷售競爭會越發(fā)激烈。

而幾款進口的PD－1／PD－L1藥物，包括PD－1抑制劑“K藥”、“O藥”和PD－L1抑制劑“T藥”、“I藥”均還沒有進入醫(yī)保目錄，甚至“K藥”、“O藥”均已經經歷了三次醫(yī)保談判，但受制于其全球定價策略，無法達到醫(yī)保談判的降價要求，所以仍未能進入醫(yī)保目錄，也導致進口產品的國內市場銷售表現(xiàn)遠遠遜色于其海外表現(xiàn)。

（4）國產品種出海

2022年7月22日，樂普生物普特利單抗注射液獲國家藥監(jiān)局批準上市，這是國內獲批的第14款PD－1／PD－L1產品，也是國內獲批的第8款國產PD－1產品�？梢钥吹�，國內PD－1／PD－L1產品的賽道已經越來越擁擠了，“K藥”、“O藥”、“T藥”、“I藥”4大進口品種都在加速擴大其適應癥范圍，8款國產PD－1產品和2款國產PD－L1產品也是短兵相接，加強銷售團隊建設的同時也在嘗試在適應癥方面形成差異化競爭。

而海外市場尤其是歐美市場相對于目前國內市場來說，規(guī)模更大，定價更高，市場機會也會更多。所以，國內的各個品種也都在進行出海的嘗試。其中既有與海外合作伙伴進行的“License－out”的授權合作，也有直接進行上市申請的。

例如信達生物和百濟神州的均是和國際大廠合作。前者與禮來制藥聯(lián)手，主攻北美、歐洲及其他地區(qū)；后者則牽手諾華，進軍北美、日本、歐盟以及其它六個歐洲國家。君實生物則與阿斯利康、Coherus分別達成合作，進一步推廣特瑞普利單抗。恒瑞則是從與美國企業(yè)合作轉戰(zhàn)韓國。

另一邊，信達、君實、百濟神州、康方等已相繼向FDA提交了PD－1抗體藥物的BLA（生物制品執(zhí)照申請），并將陸續(xù)迎接FDA的“審判”。2022年7月19日，諾華在2022年第二季度業(yè)績報中表示，在獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）反饋后，公司沒有提交合作方百濟神州PD－1替雷利珠單抗的非小細胞肺癌美國上市申請。而此前，信達生物搭檔禮來出海，將其信迪利單抗針對NSCLC的適應癥提交FDA審批，最終也被FDA攔在了美國市場之外。這被業(yè)界解讀為國產創(chuàng)新藥赴美出海難度升級的信號。國產創(chuàng)新藥出海任重道遠，我們還需要拭目以待。

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作者 ｜ 火石創(chuàng)造 王萌  

審核 ｜ 火石創(chuàng)造 金趙雅 殷莉

       原文標題 : 從“K藥”銷量看PD-1/PD-L1藥物發(fā)展趨勢