事實證明，并非所有tau蛋白的積累都是有害的。

賓夕法尼亞大學醫(yī)學院官網5月5日消息

來自賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫(yī)學院（Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania）的一組研究人員開發(fā)了一種方法證明并非所有tau蛋白的積累都是有害的。利用哺乳動物細胞模型，研究人員將高分辨率顯微鏡與機器學習相結合，表明當tau蛋白作為身體正常生理的一部分時，實際上會形成小的聚集物。通過這一點，他們可以區(qū)分在健康條件下發(fā)生的聚集物和與神經系統(tǒng)疾病相關的聚集物，這可能為篩選治療方法打開大門，這些治療方法可能會分解有害的聚集物。這項研究發(fā)表在《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America，PNAS）上。

研究于2021年5月11日發(fā)表在《PNAS》（最新影響因子：9．412）雜志上

該研究的資深作者，生理學副教授Melike Lakadamyali博士說：“沒有很多工具可以可視化細胞內微小的、病理的蛋白質聚集物。但通過超分辨率顯微鏡提供的機器學習，我們相信我們已經能夠表明tau蛋白既可形成正常的生理聚集物，也可形成獨特的病理聚集物。通過這樣做，我們創(chuàng)造了一種有用的方法，可能成為新的研究的基礎，以適當的治療tau相關的病理。”

Tau是一種附著在軸突微管結構上的蛋白質，軸突的作用類似于神經細胞中的高速公路。以前，人們認為只有當tau蛋白從微管脫落時才會形成tau蛋白聚集體。這些都與一些神經系統(tǒng)疾病有關，包括阿爾茨海默病和其他類型的失智癥。然而，事實證明，小的tau聚集體的形成也可以與疾病無關。

該研究的主要作者、Lakadamyali實驗室的博士生Melina Theoni Gyparaki表示：“從本質上講，能夠分辨哪些tau蛋白聚集體是健康人神經系統(tǒng)的一部分，哪些形成了有害的聚集體，是有價值的。不幸的是，在細胞內部還沒有一個足夠敏感的過程來區(qū)分這種差異。所以我們開始用哺乳動物細胞模型來創(chuàng)造一個�！�

首先，研究人員使用了能夠觀察單分子的超高分辨率顯微鏡來區(qū)分生理和病理低聚物（分子形成）。單體、二聚體和三聚體是分別由一個、兩個和三個tau分子組成的低聚體，它們最有可能最終與健康的生理狀況有關，因為它們與微管和正常功能有關。

當研究小組觀察到tau蛋白結構與一種哺乳動物細胞模型有關，該模型近似于與17號染色體相關的額顳葉失智（FTDP－17）——一種與tau蛋白聚集有關的疾病——結構更大更復雜。這些似乎是斷裂的病理tau蛋白聚集物。

建立了配置差異后，研究人員創(chuàng)建了一種機器學習算法，僅根據形狀即可對病理性tau聚集體進行分類。此外，他們使用的抗體可以檢測和區(qū)分tau聚集體何時被“過度磷酸化”（當它們吸收大量磷酸基團并傾向于有害分解時）。結合這些方法表明，與其他形狀的tau聚集體相反，在某些氨基酸上含有磷酸根的tau更有可能形成較薄的線性原纖維的結構。

Lakadamyali說：“我們開發(fā)的識別tau蛋白聚集物的方法還不是一種診斷工具，但我們認為，對于任何對研究神經退行性疾病中導致病理性蛋白齊聚機制感興趣的人來說，這是一個有用的研究工具�！�

Tau聚集體也不是這個方法可以用來分類的唯一的聚集體。也有機會將其用于其他潛在的病理蛋白積累，如α－突觸核蛋白，它與帕金森病相關，或與亨廷頓病有關的亨廷頓蛋白。它還可以用于篩選不損害人體常規(guī)蛋白質復合物的這些疾病的潛在治療方法。

該團隊目前正在研究清除tau蛋白聚集物的潛在機制，并確定在這方面有哪些其他途徑可能有所幫助。

Lakadamyali說：“我們還將進一步使用我們設計的方法來可視化阿爾茨海默病患者死后腦組織切片中的tau蛋白聚集，以確定tau蛋白轉化后修飾在聚集中的作用�！�

參考文獻

Source：University of Pennsylvania School of Medicine

New method identifies tau aggregates occurring in healthy body structures

Reference：

Melina Theoni Gyparaki， Arian Arab， Elena M． Sorokina， Adriana N． Santiago－Ruiz， Christopher H． Bohrer， Jie Xiao， Melike Lakadamyali． Tau forms oligomeric complexes on microtubules that are distinct from tau aggregates． Proceedings of the National Academy of Sciences， 2021； 118 （19）： e2021461118 DOI： 10．1073／pnas．2021461118

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