NICU是指新生兒重癥監(jiān)護(hù)室，很難想象，出生才數(shù)天的人類寶寶需要依靠“偉哥（西地那非）”來(lái)“續(xù)命”，這就是患了肺動(dòng)脈高壓（PPHN）的新生兒在NICU的現(xiàn)狀。在臨床醫(yī)學(xué)上，治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的底層邏輯，是依靠一氧化氮（NO）擴(kuò)張肺小動(dòng)脈，緩解肺動(dòng)脈高壓，而西地那非的作用機(jī)制剛好契合了這一原理，新生兒能夠通過服用西地那非增加組織中NO的含量來(lái)緩解氧合。

一氧化氮的作用機(jī)制早在上世紀(jì)80年代就被三位美國(guó)科學(xué)家揭示：NO是具有高度反應(yīng)性的自由基，在體內(nèi)廣泛存在，是一種重要的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，在細(xì)胞多種功能中起作用。NO主要通過提高環(huán)一磷酸鳥苷水平來(lái)實(shí)現(xiàn)其生物學(xué)功能。擴(kuò)張血管就是通過NO／cGMP通路來(lái)實(shí)現(xiàn)的，偉哥便是NO生理功能在科研轉(zhuǎn)換上的成果。1998年，為表彰三位科學(xué)家關(guān)于NO在藥理學(xué)和醫(yī)學(xué)方面的研究成果，授予了他們諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

不過，一氧化氮的“神奇功效”并不僅限于此，它是一種生物體內(nèi)結(jié)構(gòu)最簡(jiǎn)單的多功能生物信號(hào)分子，兼具第二信使、神經(jīng)遞質(zhì)和效應(yīng)分子等多種生理功能。在適應(yīng)癥方面，一氧化氮不僅對(duì)肺動(dòng)脈高壓有一定療效，還可用于治療高原病及高原水腫、難治性高血壓、雷諾病等疾病，并對(duì)心腦血管疾病的緩解、夫妻性生活質(zhì)量的改善、血管炎癥的清除以及睡眠的改善都有一定的調(diào)節(jié)作用。

“一氧化氮在臨床上有如此多的功效，但在中國(guó)市場(chǎng)幾乎還是‘0賽道’。”諾全生物COO曹貴平告訴動(dòng)脈網(wǎng)，“國(guó)外針對(duì)新生兒肺動(dòng)脈高壓的治療方式，幾乎都是通過鋼瓶裝置一氧化氮?dú)怏w配置一個(gè)輸送流量控制儀實(shí)現(xiàn)的，這種裝置類似于呼吸機(jī)這類高端醫(yī)療器械，在過去20年幾乎沒有迭代的方案，鋼瓶NO的不便利性和高運(yùn)輸成本一直是臨床治療的痛點(diǎn)。”

諾全生物的使命正是解決這個(gè)痛點(diǎn)，開發(fā)下一代的一氧化氮發(fā)生輸送一體機(jī)。一氧化氮是治療新生兒肺動(dòng)脈高壓的一線用藥，關(guān)于一氧化氮的發(fā)生技術(shù)在過去不斷從實(shí)驗(yàn)室走向產(chǎn)業(yè)化，大約從2015年開始，這個(gè)產(chǎn)業(yè)迎來(lái)了爆發(fā)性的參與，國(guó)際上陸續(xù)有了四家公司開始申請(qǐng)新型一氧化氮即時(shí)發(fā)生器，用來(lái)治療相關(guān)疾病。

新賽道的創(chuàng)新者：INOwill便攜式NO發(fā)生器預(yù)計(jì)明年落地

2020年3月20日，Bellerophon獲得FDA的批準(zhǔn)，將一氧化氮吸入療法用于治療COVID－19；一周后，VERO Biotech也同樣獲得FDA的批準(zhǔn)，以一氧化氮吸入療法治療COVID－19。一氧化氮吸入療法是通過面罩或呼吸機(jī)吸入NO至肺組織，從而擴(kuò)張肺部血管，降低肺血管阻力，來(lái)增加氧合，改善通氣量；同時(shí)NO可以殺死和抑制肺內(nèi)生長(zhǎng)和擴(kuò)散的冠狀病毒，以改觀愈后和治療結(jié)果，目前的一氧化氮吸入療法都必須通過氣體高壓鋼瓶存儲(chǔ)、運(yùn)輸，使用極不便利，鋼瓶NO氣體濃度很高，安全性也有隱患。NO存儲(chǔ)和運(yùn)輸耗力耗成本，發(fā)生一體機(jī)“一直是個(gè)夢(mèng)想”。

高濃度的NO長(zhǎng)期存儲(chǔ)容易產(chǎn)生副反應(yīng)、毒副作用大，而中國(guó)目前正在使用的工業(yè)級(jí)NO氣體，只有一個(gè)流量控制儀產(chǎn)品，也難以應(yīng)用于非ICU的臨床和產(chǎn)業(yè)化。在這個(gè)賽道上，美國(guó)已經(jīng)有數(shù)家公司正在研發(fā)應(yīng)用于臨床的NO便攜發(fā)生器，而中國(guó)的參與度幾乎是“零”。

NO發(fā)生器市場(chǎng)情況

在一氧化氮緩釋材料和發(fā)生技術(shù)方面深耕多年的秦玉博士目前擔(dān)任諾全生物的首席技術(shù)官（CTO），她的全球領(lǐng)先技術(shù)為團(tuán)隊(duì)開創(chuàng)出中國(guó)自己的便攜式NO發(fā)生器奠定了優(yōu)勢(shì)。秦玉博士是美國(guó)密歇根大學(xué)研究專家，在臨床醫(yī)學(xué)診斷檢測(cè)和新型醫(yī)用設(shè)備領(lǐng)域取得國(guó)際前沿成果。

諾全生物自主開發(fā)的小型便攜式NO發(fā)生器（INOwill）可以實(shí)時(shí)產(chǎn)生高純度NO氣體，替代現(xiàn)有NO鋼瓶。可以用在多種場(chǎng)景下的肺動(dòng)脈高壓治療，同時(shí)INOwill可降低手術(shù)中使用體外循環(huán)系統(tǒng)引起的炎癥和并發(fā)反應(yīng)，并已有幾百例臨床案例。

諾全生物INOwill實(shí)體樣機(jī)

INOwill擺脫了傳統(tǒng)笨重高壓鋼瓶為氣源的負(fù)擔(dān)，利用自身發(fā)生產(chǎn)生的高純度NO氣體，配備裝有精密的傳感器和流量控制儀的NO輸送裝置，保證醫(yī)生可以為患者按需即時(shí)產(chǎn)生NO氣體。

諾全生物利用獨(dú)特的NO保存及緩釋技術(shù)，讓NO供體可以長(zhǎng)期保存和激發(fā)緩釋配方，根據(jù)應(yīng)用場(chǎng)景實(shí)現(xiàn)不同劑量和模式的NO釋放。

在NO發(fā)生裝置上，諾全生物利用獨(dú)特的催化劑、電極材料、超高效氣液分離材料，自主研發(fā)精準(zhǔn)NO電化學(xué)傳感器，保證高純度的NO發(fā)生、收集和監(jiān)控，大大降低吸入式一氧化氮療法的成本。

由于INOwill背后的發(fā)生原理依靠的是電化學(xué)，當(dāng)NO氣體使用完后，僅需要定期更換“微反應(yīng)體”即可確保一氧化氮的可持續(xù)供給。在供給體量上，“一個(gè)INOwill微反應(yīng)體釋放的NO氣體相當(dāng)于3至4個(gè)NO高壓鋼瓶的容量�！辈苜F平形容，“在治療PPHN過程中，普通鋼瓶NO量一般僅能維持新生兒3天左右的治療，而依靠INOwill可以保證新生兒半個(gè)月的治療用量�！�

曹貴平告訴動(dòng)脈網(wǎng)：“目前，INOwill便攜式NO發(fā)生器在國(guó)內(nèi)主要與呼吸機(jī)聯(lián)用，屬于三類醫(yī)療器械，諾全生物已經(jīng)拿到產(chǎn)品注冊(cè)檢，目前在開展臨床注冊(cè)試驗(yàn)階段，最快明年年底可完成產(chǎn)品落地�！�

除了INOwill便攜式NO發(fā)生器，諾全生物在NO其他應(yīng)用場(chǎng)景也做了相應(yīng)的布局，儲(chǔ)備產(chǎn)品包括有NO抗菌涂層材料、NO超聲儀，NO洗鼻液、NO功能性口罩等，其中NO功能性口罩是諾全生物在今年新冠疫情下應(yīng)急開發(fā)的一款產(chǎn)品，預(yù)計(jì)近期上市。

而關(guān)于公司長(zhǎng)遠(yuǎn)的規(guī)劃與戰(zhàn)略，諾全生物將發(fā)展途徑分為了四個(gè)階段：鋼瓶替代—一體機(jī)拓展—擴(kuò)大適應(yīng)癥—醫(yī)用轉(zhuǎn)家用，諾全生物目前處于“鋼瓶替代”的發(fā)展階段，將逐步朝更多醫(yī)用場(chǎng)景拓展。

據(jù)悉，諾全生物在去年結(jié)束了天使輪融資，目前已經(jīng)啟動(dòng)pre－A輪融資，計(jì)劃募集資金2000萬(wàn)元，用于2021年2022年公司運(yùn)營(yíng)，包括臨床試驗(yàn)以及產(chǎn)品研發(fā)生產(chǎn)。

作者：王嬋