與其他數(shù)百萬(wàn)美國(guó)人一樣，Stanley Plotkin和他的妻子在去年10月初的北半球流感季開(kāi)始時(shí)接種了流感疫苗。Plotkin是賓夕法尼亞大學(xué)的榮譽(yù)教授，他非常清楚這一針的重要性。他是世界上最著名的疫苗學(xué)家之一，曾參與研發(fā)包括風(fēng)疹疫苗在內(nèi)的多種疫苗。他甚至是標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)學(xué)教科書(shū)《疫苗學(xué)》的合著者。

今年1月，僅3個(gè)月后，這對(duì)夫婦又一次接種了流感疫苗。

圖：流感疫苗對(duì)H3N2型流感的有效性隨接種時(shí)間延長(zhǎng)而衰退，到150天時(shí)徹底消失（根據(jù)2011－2015年的美國(guó)數(shù)據(jù)）

來(lái)源：（GRAPHIC） N． DESAI／SCIENCE； （DATA） J． FERDINANDS ET AL．，CLINICAL INFECTIOUS DISEASES， VOL． 64， 544， 2017

多數(shù)人并不會(huì)做這樣的選擇，在短時(shí)間內(nèi)再次接種疫苗。美國(guó)免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)（ACIP）也并未這樣推薦。但是越來(lái)越多的證據(jù)表明，流感疫苗帶來(lái)的保護(hù)性免疫反應(yīng)在幾周后就會(huì)消退。這些證據(jù)促使Plotkin再次來(lái)到診所接種疫苗�！霸谖疫@個(gè)年紀(jì)，與感冒相比，這點(diǎn)時(shí)間和金錢根本微不足道。”86歲的Plotkin說(shuō)，“對(duì)于我們來(lái)說(shuō)，流感可不僅僅是流鼻涕那么簡(jiǎn)單。”

這種情況不僅僅發(fā)生在流感疫苗上。最近的研究表明，腮腺炎、百日咳、腦膜炎球菌病和黃熱病的疫苗也比官方建議的接種方案失效得更快。在過(guò)去的幾十年里，疫苗一直是一種至關(guān)重要的公共衛(wèi)生工具，幫助我們抵御了疾病，然而我們卻不了解它們的耐久性情況。

這可能聽(tīng)起來(lái)有點(diǎn)奇怪。但是事實(shí)上就是這樣，在明確保護(hù)的持續(xù)時(shí)間之前，疫苗就已被批準(zhǔn)并進(jìn)入了市場(chǎng)，以至于疫苗的保護(hù)效果衰退的問(wèn)題被忽視。因?yàn)閺V泛使用的疫苗在很大程度上已經(jīng)消除了它所免疫的微生物的傳播過(guò)程，使“突破性”感染變得越來(lái)越少見(jiàn)。即使病毒或細(xì)菌仍然在傳播，接種疫苗的人大多數(shù)時(shí)候會(huì)獲得自然增強(qiáng)的免疫力。疫苗免疫力下降并不是一種完全有效或完全無(wú)效的情況。在衰退情況下發(fā)生的突破性感染往往會(huì)帶來(lái)較低程度的疾病癥狀。

研究人員正在持續(xù)努力，試圖弄清楚為什么有些疫苗只能保護(hù)數(shù)周，而其他疫苗則可以終生有效�！拔覀兏�本不知道是什么誘發(fā)了持久免疫�！盤lotkin說(shuō)，他從1957年就開(kāi)始研究疫苗，“多年來(lái)，我們制造疫苗的時(shí)候?qū)ζ涿庖邔W(xué)特性知之甚少。一切都由免疫記憶決定，而我們還沒(méi)有系統(tǒng)地研究過(guò)它。”

斯坦福大學(xué)的免疫學(xué)家Bali Pulendran對(duì)疫苗耐久性也給出了同樣的結(jié)論。“我一直在說(shuō)，＇我們還沒(méi)搞明白，我們還沒(méi)搞明白＇。疫苗耐久性是疫苗學(xué)的關(guān)鍵問(wèn)題之一�！标P(guān)于疫苗耐久性的問(wèn)題上，預(yù)防白喉和破傷風(fēng)的兩種基本疫苗似乎比預(yù)計(jì)的時(shí)間更長(zhǎng)。

現(xiàn)在，一些線索正在從那些極其成功的疫苗中浮現(xiàn)出來(lái)。這些疫苗可以驅(qū)使免疫系統(tǒng)在幾十年內(nèi)產(chǎn)生有效的反應(yīng)。比如預(yù)防人乳頭瘤病毒（HPV）的疫苗，從大約十年前首次亮相以來(lái)，已被證明長(zhǎng)期有效。關(guān)于耐久性的新洞見(jiàn)也促使研究人員更加密切地審查ACIP和類似監(jiān)督機(jī)構(gòu)提出的疫苗接種建議。

盡管如此，負(fù)責(zé)紐約市非營(yíng)利性人類疫苗項(xiàng)目的免疫學(xué)家Wayne Koff表示，迄今為止對(duì)于疫苗耐久性的關(guān)注還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠�！叭绻�你能搞清楚這一點(diǎn)，你就可以讓所有的疫苗都變得更好。”Koff說(shuō)到。

疫苗：模擬免疫過(guò)程，產(chǎn)生免疫記憶

150多年前，在斯堪的納維亞和冰島之間的巖石火山群島進(jìn)行的一項(xiàng)自然實(shí)驗(yàn)證明，感染可以引發(fā)終生的免疫記憶。1781年，麻疹在法羅群島的居民之間大肆傳播。在接下來(lái)的65年里，這種疾病都沒(méi)再在這個(gè)孤立的小島上出現(xiàn)過(guò)，直到一位游客又將它帶了回來(lái)。一項(xiàng)隨后的研究發(fā)現(xiàn)，在該島上第一次爆發(fā)期間活下來(lái)的人，沒(méi)有一個(gè)再次患病。他們年邁的免疫系統(tǒng)記住了這種病毒。

隨后，疫苗制造者們?cè)趪L試復(fù)制這種持久的免疫記憶功能。他們創(chuàng)造了無(wú)害的模擬病原體的病毒、細(xì)菌或它們的毒素，用來(lái)教導(dǎo)免疫系統(tǒng)識(shí)別真正的病原體并迅速構(gòu)建強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。免疫學(xué)家們認(rèn)為，對(duì)于許多傳染病，記憶B細(xì)胞是這種免疫反應(yīng)的關(guān)鍵。當(dāng)面對(duì)已知的敵人時(shí)，這些細(xì)胞會(huì)迅速擴(kuò)增并產(chǎn)生大批的抗體，這些抗體會(huì)閂住入侵者，防止感染。疫苗還可以培養(yǎng)“殺手”T細(xì)胞。當(dāng)抗體失效時(shí)，這些T細(xì)胞會(huì)去消滅受感染的細(xì)胞。

“當(dāng)我們用疫苗來(lái)預(yù)防病原體時(shí)，抗體在保護(hù)機(jī)制中發(fā)揮著主要功效。”在美國(guó)國(guó)家靈長(zhǎng)類動(dòng)物研究中心專門從事疫苗研究的免疫學(xué)家Mark Slifka說(shuō)，“對(duì)于那些更難以用疫苗預(yù)防的疾病，比如結(jié)核、瘧疾和HIV，抗體能起到一定的作用，但是你更需要T細(xì)胞也加入進(jìn)來(lái)�！�

疫苗制造者們對(duì)觸發(fā)這些反應(yīng)的最佳方式爭(zhēng)論不休。一些人堅(jiān)持認(rèn)為，活的病原體，像是被削弱的病原體或是經(jīng)過(guò)改造去除了毒性的病原體，可以作為特洛伊木馬，誘導(dǎo)最持久、最強(qiáng)大的免疫反應(yīng)。麻疹疫苗就是這種弱化的病毒，它已經(jīng)保護(hù)了無(wú)數(shù)的生命免遭麻疹毒手。Pulendran則覺(jué)得這些人把這件事情想的太簡(jiǎn)單。他和其他人認(rèn)為，已經(jīng)死亡的病原體或是病原體的基因工程變體也可以同樣有效。

在流感方面，我們既有活病毒疫苗，也有滅活病毒疫苗。但它們都沒(méi)能提供足夠堅(jiān)固的保護(hù)。即使它們與流感病毒的流行株嚴(yán)格匹配，這兩種類型也僅能保護(hù)約60％接種疫苗的人。并且它們觸發(fā)的免疫反應(yīng)會(huì)迅速衰退。

在2018年一篇有關(guān)流感疫苗耐久性的綜述中，研究人員經(jīng)過(guò)總結(jié)得出結(jié)論，流感疫苗的有效性可能只能保持到接種后的90天內(nèi)。這篇發(fā)表于《Clinical Infectious Diseases》的文章進(jìn)一步指出，20％的美國(guó)人在九月底這個(gè)特定的時(shí)間節(jié)點(diǎn)接種了流感疫苗——這意味著疫苗可能將在次年一、二月的流感高峰期失效。研究報(bào)告的共同作者，正在讀博士的給藥學(xué)專家Kunal Rambhia說(shuō)：“離你上次接種流感疫苗的時(shí)間越遠(yuǎn)，你感染流感的風(fēng)險(xiǎn)就越高。這點(diǎn)非常重要�！�

Rambhia表示，考慮到每年有超過(guò)1億美國(guó)人進(jìn)行疫苗接種，有關(guān)部門有必要敦促人們及時(shí)接種疫苗。“他們現(xiàn)在做出了正確的決定。他們承認(rèn)了疫苗可能在流感季節(jié)尾聲時(shí)效果不佳�！�

他和其他人還指出即使疫苗“失敗”也會(huì)有好處。對(duì)于接種了流感疫苗但還是被感染了的人而言，他們的病情會(huì)明顯減弱。這種部分保護(hù)機(jī)制在一個(gè)多世紀(jì)以前天花疫苗中首次發(fā)現(xiàn)。天花疫苗僅能在開(kāi)始的十幾年里完全預(yù)防疾病，但卻能有效地保護(hù)人們免于嚴(yán)重疾病和死亡。

免疫衰退導(dǎo)致腮腺炎再爆發(fā)

在1967年腮腺炎疫苗進(jìn)入市場(chǎng)之前，超過(guò)90％的美國(guó)兒童都得過(guò)這種病毒性疾病。腮腺炎會(huì)使唾液腺腫脹，導(dǎo)致臉部浮腫和發(fā)燒。到了2000年的時(shí)候，美國(guó)每年只剩下幾百例病例。但是在2006年，中西部的大學(xué)校園里出現(xiàn)了腮腺炎。據(jù)統(tǒng)計(jì)到2006年底共有6500個(gè)病例。在患病人群中，大約85％的人曾接種過(guò)推薦的兩劑腮腺炎疫苗。盡管疫苗已經(jīng)被廣泛接種，但在美國(guó)的大學(xué)校園和人員密集的宗教社區(qū)中，腮腺炎的爆發(fā)仍在繼續(xù)。

一些研究人員推測(cè)，疫苗失敗是因?yàn)椴《就蛔兪蛊涠氵^(guò)了疫苗產(chǎn)生的免疫力。但加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的流行病學(xué)家Joseph Lewnard和波士頓哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的免疫學(xué)家Yonatan Grad最近分析了來(lái)自美國(guó)、加拿大、歐洲和亞洲的腮腺炎發(fā)病數(shù)據(jù)。他們?nèi)ツ暝凇禨cience Translational Medicine》雜志上報(bào)道說(shuō)，這種疾病在18至29歲之間出現(xiàn)了發(fā)病高峰。Lewnard和Grad認(rèn)為，這樣的年齡分布意味著是疫苗本身失去了效力，因?yàn)榛�因突變的新腮腺炎菌株�?yīng)該也會(huì)同樣感染其他年齡組。在世界各地研究者們進(jìn)行的十幾項(xiàng)研究中，研究人員也發(fā)現(xiàn)了類似的疫苗免疫衰退的跡象。

Lewnard和Grad的模型顯示，在18歲左右接種第三劑腮腺炎疫苗，然后每10年加強(qiáng)一次注射可以大大降低爆發(fā)的可能性。研究人員指出，自1991年以來(lái)，美國(guó)軍方已經(jīng)為其所有的新兵提供了腮腺炎疫苗加強(qiáng)免疫。此后軍隊(duì)中再?zèng)]有爆發(fā)過(guò)腮腺炎。

不同的疫苗會(huì)引起不同的免疫耐久性

疫苗誘導(dǎo)的免疫力會(huì)隨著時(shí)間的推移而衰退，并且每種疾病的情況都不盡相同。基于爆發(fā)病例和疫苗衰退情況，數(shù)學(xué)模型可以預(yù)測(cè)接種了完整疫苗方案的人獲得的免疫持續(xù)時(shí)間。

圖：針對(duì)不同疫苗的疫苗表現(xiàn)出不同的耐久性，從上往下依次是破傷風(fēng)、白喉、百日咳、風(fēng)疹、麻疹、天花、腮腺炎、HPV

來(lái)源：（GRAPHIC） N． DESAI／SCIENCE； （DATA） JOSEPH LEWNARD／UC BERKELEY； HIROSHI NISHIURA／HOKKAIDO UNIVERSITY； T． F． SCHWARZ ET AL．，CANCER MED， 11， 2723， 2017； N． KLEIN ET AL．， VACCINE， 35， 3395 2017

2016年8月在阿肯色州爆發(fā)的腮腺炎告訴我們，把免疫減弱從其他影響疫苗效果的因素中分離出來(lái)并不那么容易。這次事件中超過(guò)一半的病例是學(xué)齡兒童，并且據(jù)《The Lancet Infectious Diseases》報(bào)道，其中92％的兒童都已按標(biāo)準(zhǔn)接種了疫苗。“最開(kāi)始我們覺(jué)得這些數(shù)據(jù)肯定錯(cuò)了，因?yàn)樗鼈兣c我們的模型不符�！盙rad說(shuō)。

疫情一直持續(xù)到了2017年9月，主要集中在馬紹爾群島的人群中，造成近3000人患病。這些人住在阿肯色州農(nóng)村的一個(gè)大型社區(qū)里，去同一所的教堂，住著同樣擁擠的房子。在人群密集的社區(qū)中，高濃度的腮腺炎病毒使得人們的免疫系統(tǒng)不堪重負(fù)。“疫苗為你提供的保護(hù)不是0或1。”Grad說(shuō)，“你與傳染源的接觸越多，你就越有可能被感染。”

2018年，ACIP開(kāi)始推薦那些身處于“疾病爆發(fā)高危地區(qū)”的人們接種第三次腮腺炎疫苗。