導(dǎo)語：市值逼近千億大關(guān)的百利天恒，為中國創(chuàng)新藥產(chǎn)品的未來發(fā)展指明了方向。

李平 | 作者 礪石商業(yè)評論 | 出品

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一夜暴富的醫(yī)藥黑馬

科創(chuàng)板上市兩年市值增長9倍，殺入全球藥企市值TOP50，百利天恒將創(chuàng)新藥研發(fā)的成長潛力演繹得淋漓盡致。

近日，根據(jù)choice數(shù)據(jù)統(tǒng)計，E藥經(jīng)理人推出了“全球制藥企業(yè)市值TOP50”（數(shù)據(jù)截至2024年12月4日收盤），以此分析2024年國內(nèi)外制藥企業(yè)的表現(xiàn)及中國藥企在全球藥業(yè)中的地位。榜單顯示，國內(nèi)共有11家藥企入圍全球制藥企業(yè)市值TOP50，除了恒瑞醫(yī)藥、百濟(jì)神州等國內(nèi)創(chuàng)新藥頭部企業(yè)以及片仔癀、云南白藥等中藥巨頭之外，一家來自四川成都的Biotech公司百利天恒首次入圍，成為榜單中的國內(nèi)藥企“最大黑馬”。

公開資料顯示，百利天恒成立于1996年，成立初期主要專注于仿制藥和中成藥領(lǐng)域業(yè)務(wù)。非典期間，百利天恒曾推出首款仿制藥利巴韋林顆粒，一度成為銷量過億的大單品。2014年，公司在美國西雅圖成立子公司SystImmune，自主創(chuàng)建圍繞雙抗/多抗類腫瘤抗體藥物和ADC藥物的研發(fā)平臺和核心技術(shù)。

2023年1月，百利天恒成功登陸科創(chuàng)板，發(fā)行價為24.7元/股，募集資金9.88億元。上市首日，百利天恒股價上漲29.76%至32.05元/股，總市值報收于128億元。近日，其市值一度突破940億元，大幅超越上海醫(yī)藥、復(fù)星醫(yī)藥、華東醫(yī)藥等老牌藥企。

單從財務(wù)數(shù)據(jù)上看，百利天恒的經(jīng)營業(yè)績并不突出。尤其是過去三年，百利天恒主營業(yè)務(wù)受藥品集采、市場需求變化影響承壓明顯，毛利率也處于持續(xù)下滑的趨勢中。數(shù)據(jù)顯示，2021年-2023年，百利天恒實現(xiàn)營業(yè)收入7.95億元、7.02億元和5.60億元，凈虧損金額分別為1.08億元、2.82億元和7.80億元，三年累計虧損金額接近12億元。

從主營業(yè)務(wù)構(gòu)成來看，百利天恒是以仿制藥和中藥為主。2021年-2023年，受藥品集采、市場需求變化影響，公司仿制藥業(yè)務(wù)營收從6.06億元大幅下滑至3.81億元；中成藥制劑業(yè)務(wù)由1.89億元下滑至1.79億元，下滑相對平緩。同期，公司毛利率從2021年的75.18%下滑至59.19%。

不過，盡管主營業(yè)務(wù)表現(xiàn)乏善可陳，百利天恒的創(chuàng)新藥研發(fā)卻取得了重大突破。2023年12月，百利天恒宣布將其自主研發(fā)的雙抗ADC新藥“BL-B01D1”的部分商業(yè)化權(quán)益授予百時美施貴寶（BMS），總交易額高達(dá)84億美元，其中首付款項為8億美元。

資料顯示，BL-B01D1是一款潛在的同類首創(chuàng)EGFR/HER3雙抗ADC藥物（雙特異性抗體藥物偶聯(lián)物），通過其雙抗結(jié)構(gòu)，BL-B01D1能夠廣泛地靶向多種實體腫瘤、且更加富集于腫瘤組織，從而增強(qiáng)腫瘤殺傷活性、減少靶毒性，在惡性腫瘤治療中有著巨大的臨床和商業(yè)價值。

憑借這一全球首創(chuàng)雙抗ADC藥物的出海，百利天恒創(chuàng)下了去年國產(chǎn)創(chuàng)新藥“l(fā)icense-out”的最高金額紀(jì)錄，同時也實現(xiàn)了財務(wù)上的扭虧為盈。今年第一季度，百利天恒收到上述交易中8億美元的首付款，并確認(rèn)當(dāng)季收入54.97億元，對應(yīng)實現(xiàn)凈利潤超過50億元，結(jié)束了連續(xù)三年的虧損。

二級市場上，百利天恒股票受到了投資者的熱烈追捧，公司創(chuàng)始人朱義身價也迎來暴漲。根據(jù)《2024新財富500創(chuàng)富榜》，朱義以417億元的身價排名第63位，贏得了“科創(chuàng)板首富”的桂冠。

眾所周知的是，醫(yī)藥界流傳著“雙十定律”，即需要超過10年時間、10億美元的成本，才有可能成功研發(fā)出一款新藥。那么，百利天恒為何能夠從“一家四川仿制藥企”成功轉(zhuǎn)型為Biotech新貴？而創(chuàng)下去年國產(chǎn)創(chuàng)新藥“l(fā)icense-out”的最高金額紀(jì)錄的BL-B01D1究竟有何魅力，能夠讓醫(yī)藥巨頭百時美施貴寶愿意花費84億美元，折合600億人民幣的巨資？

這一切，還要從其創(chuàng)始人朱義說起。

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半路出家的“仿制藥企”

根據(jù)公開資料，朱義出生于四川內(nèi)江，本科畢業(yè)于四川大學(xué)無線電系，碩士畢業(yè)于復(fù)旦大學(xué)生物學(xué)，后又取得四川大學(xué)管理學(xué)博士學(xué)位。

在創(chuàng)立百利天恒之前，朱義本人先是在華西醫(yī)科大學(xué)微生物與免疫學(xué)教研室任教，后又擔(dān)任成都生物醫(yī)學(xué)工程中心四達(dá)生化廠廠長。上世紀(jì)90年代初，朱義放棄公職下海經(jīng)商，并通過房地產(chǎn)業(yè)務(wù)賺到了人生的第一桶金。

不難看出，與恒瑞醫(yī)藥張飄揚、百濟(jì)神州王曉東等國內(nèi)醫(yī)藥大佬相比，百利天恒創(chuàng)始人朱義似乎并不是傳統(tǒng)意義上的“醫(yī)藥專業(yè)人士”，既不是像其他醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)始人那樣一直從事醫(yī)藥研發(fā)工作，也沒有海外醫(yī)藥大廠的工作經(jīng)驗。不過，復(fù)旦大學(xué)醫(yī)藥系求學(xué)經(jīng)歷、此后微生物與免疫學(xué)的教學(xué)經(jīng)驗以及四達(dá)生化廠廠長的管理經(jīng)驗仍為朱義后來的創(chuàng)業(yè)提供了寶貴的經(jīng)驗和必要的專業(yè)知識。

1996年，朱義決定重返醫(yī)藥老本行，百利天恒的前身百利藥業(yè)就此誕生。公司成立不久，百利藥業(yè)很快就推出了首款仿制藥——抗病毒藥物利巴韋林顆粒（商品名新博林），當(dāng)年就實現(xiàn)銷售收入200萬元。2003年非典疫情爆發(fā)之后，具有病毒學(xué)背景的朱義迅速抓住了商機(jī)，立刻大量采購利巴韋林的原料藥并加班加點生產(chǎn)。最終，百利藥業(yè)成為非典疫情期間主要的藥物供應(yīng)企業(yè)，公司的利巴韋林顆粒在非典期間銷售額過億。

此后，百利天恒開始全面布局化藥仿制藥和中成藥，銷售額開始穩(wěn)步提升。2006年8月，百利天恒正式注冊成立，公司產(chǎn)品版圖橫跨化藥仿制藥和中成藥制劑板塊，這也是公司目前主要的營收來源。

盡管現(xiàn)在的仿制藥幾乎相當(dāng)于“落后產(chǎn)能”代名詞，但在2010年前后卻是中國藥企爭相布局的黃金賽道，因為全球大面積藥品專利保護(hù)即將相繼到期。2018年，百利天恒銷售額突破10億元大關(guān)，已經(jīng)在國內(nèi)仿制藥領(lǐng)域小有名氣。

不過，和許多沉迷于仿制藥擴(kuò)大再生產(chǎn)的同行不同，科研出身的朱義很早就看到了集采背景下仿制藥發(fā)展的困境以及創(chuàng)新藥的光輝前景。根據(jù)公開資料，早在2010年，朱義就曾在公司內(nèi)部講話中提到：未來世界上只有兩種藥：創(chuàng)新藥和其他。未來，其他藥物的利潤會將薄如刀片。

也是在2010年前后，百利天恒開始組建創(chuàng)新藥團(tuán)隊，進(jìn)行小分子創(chuàng)新藥物和生物藥的研發(fā)和技術(shù)積累。2011年，第二款A(yù)DC藥物維布妥昔單抗成功上市，百利天恒開始著手布局ADC這個方向。

2014年，百利天恒與知名風(fēng)投機(jī)構(gòu)奧博資本在美國華盛頓打造了1個新藥研發(fā)中心——西雅圖免疫。2015年，百利天恒申請了第一個ADC藥物專利，并立項多特異性（四特）抗體研發(fā)。至此，“多抗+ADC藥物”成為百利天恒在創(chuàng)新藥領(lǐng)域的兩大方向，并最終讓公司成功擺脫了“仿制藥企”的身份和標(biāo)簽。

可以看出，百利天恒的發(fā)展與其創(chuàng)始人的眼光和抉擇密不可分。首先，憑借朱義專業(yè)的知識以及過人的膽識，百利天恒率先吃到了非典疫情的紅利。此后，公司又抓住了仿制藥發(fā)展的黃金時期。最后，隨著集采政策的到來和仿制藥競爭的惡化，朱義又能夠率先推動公司進(jìn)行創(chuàng)新藥研發(fā)的轉(zhuǎn)型，而選擇雙抗ADC這一冷門賽道更是再一次體現(xiàn)出其前瞻性的眼光。

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價值百億美元的“魔法子彈”

ADC藥物的全稱為Antibody-Drug Conjugate，是將抗體和小分子細(xì)胞毒藥物（又稱為有效載荷）通過一個連接子偶聯(lián)而成的一類藥物，中文名即為抗體偶聯(lián)藥物。簡單理解，ADC類藥物可以認(rèn)為是安裝了“導(dǎo)航”的精準(zhǔn)細(xì)胞毒藥物，在抗體的引導(dǎo)下定向地向細(xì)胞毒藥物導(dǎo)航至腫瘤細(xì)胞，減少對正常細(xì)胞的影響，具有高效低毒的作用，又被稱為“魔法子彈”。

事實上，早在1913年，諾獎得主德國科學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）首次提出“Magic bullets”（魔法子彈）的設(shè)想：將毒素（子彈頭）安裝在能精準(zhǔn)瞄準(zhǔn)癌細(xì)胞的載體上，從而實現(xiàn)不傷害正常細(xì)胞的前提下精準(zhǔn)殺死癌細(xì)胞。此后，隨著單克隆抗體技術(shù)、抗體人源化技術(shù)的誕生和進(jìn)步，輝瑞公司研發(fā)的第一代ADC藥物成功于2000年上市。

不過，由于第一代ADC存在致死性毒性等缺陷，療效也不太穩(wěn)定，最終于2010年從美國撤市。此后，ADC藥物研發(fā)逐漸被部分國外公司所忽視。直到第二代ADC藥物（Adcetris）在2011年獲批上市，才重新引起了ADC藥物的研發(fā)熱情和創(chuàng)新質(zhì)量。

2019年，阿斯利康和第一三共合作開發(fā)的靶向HER2的第三代ADC藥物德曲妥珠單抗（DS-8201）成功上市。相較前兩代ADC，德曲妥珠單抗穩(wěn)定性提高、藥物載荷增加、精準(zhǔn)度提升、非靶向毒性作用降低，已批準(zhǔn)用于乳腺癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌等適應(yīng)癥的治療，成為備受矚目的“抗癌神藥”。

2023年，ADC藥物市場規(guī)模首次突破百億美元，其中德曲妥珠單抗的銷售額達(dá)到25.56億美元，同比增長翻倍，排名第一，Kadcyla、Adcetris、Trodelvy和Padcev等四款藥物銷售額均突破10億美元。預(yù)計到2030年，全球ADC藥物市場規(guī)模將增長至662億美元。

與此同時，ADC藥物巨大的增長空間也吸引了眾多藥企的加入。截至目前，全球ADC藥物獲批數(shù)量已增加至16款，另有超過900條的ADC藥物研究管線。

較為樂觀的是，由于ADC技術(shù)整體發(fā)展較晚，一度被海外藥企所忽視，目前國內(nèi)Biotech在技術(shù)上已經(jīng)與海外巨頭公司較為接近。除了百利天恒之外，科倫藥業(yè)、石藥集團(tuán)等藥企所研發(fā)的ADC藥物也已經(jīng)通過license-out的方式提前實現(xiàn)收入。

相比其他國產(chǎn)ADC藥物，百利天恒BL-B01D1最大的一個優(yōu)勢在于其是“雙抗”ADC新藥。相比傳統(tǒng)單抗ADC藥物，雙抗ADC可以增強(qiáng)腫瘤靶向性，減少脫靶可能性，同時雙靶點能夠阻斷兩種不同的信號通路從而增強(qiáng)細(xì)胞殺傷毒性，降低耐藥性。因此，這些獨特的優(yōu)勢使得雙抗AD藥物成為下一代ADC的產(chǎn)業(yè)趨勢。

不過，相比傳統(tǒng)ADC藥物來說雙抗ADC的技術(shù)難度更高，在靶點組合、抗體設(shè)計與優(yōu)化、連接子與毒素選擇方面均面臨較大挑戰(zhàn)。

此外，在靶點選擇上，目前大多數(shù)藥企選擇的是HER2×HER2，而百利天恒選擇的是EGFR×HER3。相對而言，EGFR×HER3這兩個靶點都在眾多癌種中有表達(dá)，有望成為治療泛癌種藥物，但研發(fā)難度也在成倍增加。

正是這一原因，在百利天恒之前全球尚無一款靶向EGFR×HER3的雙抗ADC藥物進(jìn)入臨床階段。

2023年6月，百利天恒受邀去美國臨床腫瘤學(xué)會年會（ASCO）上匯報BL-B01D1的首個人體臨床I期研究數(shù)據(jù)。結(jié)果顯示，在可進(jìn)行療效評估的139例患者中，中位隨訪4.1個月時，整體ORR為45.3%，其中EGFR突變型NSCLC的ORR達(dá)到63.2%、EGFR野生型NSCLC患者的ORR為44.9%、NPC患者的為53.6%，數(shù)據(jù)相當(dāng)驚艷。

隨著I期研究數(shù)據(jù)的發(fā)布，全球排名前10家MNC（跨國大藥企）中有8家有意向要和百利天恒合作。最終，百利天恒選擇了BMS，并采用了共同承擔(dān)開發(fā)成本并分利的模式。其中，SystImmune將通過其關(guān)聯(lián)公司獨家負(fù)責(zé)BL-B01D1在中國大陸的開發(fā)、商業(yè)化以及在中國大陸的生產(chǎn)，并負(fù)責(zé)生產(chǎn)部分供中國大陸以外地區(qū)使用的藥品。BMS將獨家負(fù)責(zé)BL-B01D1在全球其他地區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化。

值得一提的是，百利天恒與BMS的合作模式并非純粹的轉(zhuǎn)讓交易。根據(jù)雙方約定，百利天恒將分擔(dān)BL-B01D1在美國的若干開發(fā)費用、利潤及虧損。這意味著，BL-B01D1后期開發(fā)中，百利天恒需要承擔(dān)高額的臨床開發(fā)費用。同時，這一模式同時也讓百利天恒保留了藥物研發(fā)成功后獲取遠(yuǎn)期收益的權(quán)益。

在此之前，國內(nèi)藥企在授出分中國以外的全球權(quán)益之后，海外的開展臨床與研發(fā)的費用將由購買方來承擔(dān)。

除了BL-B01D1這一核心藥物以外，百利天恒還擁有創(chuàng)新生物藥臨床階段項目10個，其中SI-B001與SI-B003已推進(jìn)至臨床3期。為了保證后期的研發(fā)工作的推進(jìn)，百利天恒已于2024年7月向港交所遞上了IPO申請書，除了必要的融資需求之外，此舉也被公司視為加強(qiáng)國際化發(fā)展，拓展國際市場的重要一步。

顯然，BL-B01D1最終能否成功上市并順利實現(xiàn)商業(yè)化落地，將是決定百利天恒未來發(fā)展的關(guān)鍵。但無論從百時美施貴寶按時給付的首付款還是資本市場的表現(xiàn)來看，努力跨越“仿制藥企”并堅持“十年磨一劍”的百利天恒已經(jīng)得到了外界的充分肯定，同時也為中國創(chuàng)新藥產(chǎn)品的未來發(fā)展指明了方向。

       原文標(biāo)題 : 逼近千億市值，這家四川企業(yè)成為中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)最大“黑馬”