免疫療法，這個(gè)抗癌界明星已經(jīng)穩(wěn)穩(wěn)地坐在了肝癌治療的頭把交椅上。它不僅讓肝癌患者的生存期坐上了“延長(zhǎng)號(hào)”快車，更讓一線治療的門檻提高了不少。

但就在我們?yōu)槊庖忒煼ǖ妮x煌成就鼓掌的時(shí)候，一個(gè)棘手的問(wèn)題悄然出現(xiàn)：

對(duì)于那些經(jīng)過(guò)一線免疫聯(lián)合療法后病情仍然進(jìn)展的肝癌患者，接下來(lái)的治療路徑應(yīng)當(dāng)如何規(guī)劃與優(yōu)化？

當(dāng)前，肝癌二線治療藥物的批準(zhǔn)多基于以索拉菲尼為代表的TKIs作為一線治療的背景，對(duì)于一線免疫療法失效的患者，現(xiàn)有二線選項(xiàng)可能并不充分匹配其治療需求。

雖然全球醫(yī)學(xué)界已經(jīng)加速鉆研，并且拿出了一些初步的研究成果，但療效上的瓶頸還是像一塊大石頭壓在心頭。這是新時(shí)代給我們出的一道難題，它提醒我們：

在治療策略和對(duì)疾病機(jī)制的理解上，可能還有不少“坑”要填。

面對(duì)這種情況，我們可能需要換個(gè)角度，從精準(zhǔn)醫(yī)療的高地往下看，尤其是那些基于新機(jī)制的藥物研發(fā)，說(shuō)不定能給這個(gè)問(wèn)題帶來(lái)不一樣的解法，為肝癌患者開(kāi)辟出一條新的“生路”。

/ 01 / ASCO之問(wèn)

作為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最頂級(jí)的會(huì)議之一，ASCO總能為醫(yī)學(xué)界帶來(lái)豐富的啟示，同時(shí)也引發(fā)一系列深入的思考，今年亦是如此。

在2024年ASCO年會(huì)的最后一天，肝癌領(lǐng)域的兩項(xiàng)口頭報(bào)告壓軸登場(chǎng)，研究成果的公布備受期待。

其中一項(xiàng)是III期研究CheckMate-9DW，對(duì)比了O藥聯(lián)合伊匹木單抗（O+Y）與侖伐替尼或索拉非尼的療效。

另一項(xiàng)是由USC的Anthony教授匯報(bào)的研究，探討了瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗在一線免疫治療進(jìn)展后的患者的療效。

這兩項(xiàng)研究結(jié)果的公布，激發(fā)了醫(yī)學(xué)界對(duì)肝癌治療現(xiàn)狀的進(jìn)一步思考。

在“O+Y”組合之前，阿替利珠單抗+貝伐珠單抗方案已經(jīng)確認(rèn)了免疫療法作為肝癌一線療法的地位，但CheckMate-9DW研究進(jìn)一步提示了免疫療法在肝癌一線療法的臨床價(jià)值。

數(shù)據(jù)顯示，“O+Y”組合的中位OS達(dá)到23.7個(gè)月，“這是我們?cè)谕砥贖CC中觀察到的最長(zhǎng)的中位OS之一。”德國(guó)美因茨大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的醫(yī)學(xué)博士Peter R. Galle博士說(shuō)�？上攵�知，今后免疫療法在肝癌一線治療中的地位將更加穩(wěn)固。

而另一項(xiàng)由Anthony教授匯報(bào)的研究之所以受到關(guān)注，原因在于肝癌免疫治療之后的二線數(shù)據(jù)非常有限，而且該研究旨在一個(gè)領(lǐng)域內(nèi)備受關(guān)注的問(wèn)題 “在一線免疫治療失效后，二線再次使用免疫+TKI的策略是否可行？”。此研究是首個(gè)發(fā)布免疫+TKI在一線免疫之后的可觀樣本量的前瞻性研究結(jié)果，因此非常值得期待。

具體來(lái)說(shuō)，該研究分為兩個(gè)隊(duì)列：隊(duì)列1僅納入了接受現(xiàn)行一線標(biāo)準(zhǔn)治療（阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗）后疾病進(jìn)展的患者；隊(duì)列2則納入了接受其他任意免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療后疾病進(jìn)展的患者，不論之前是單藥還是聯(lián)合治療。

只是，略微遺憾的是，該研究結(jié)果不盡如人意。

研究結(jié)果顯示，在隊(duì)列1中，瑞戈非尼聯(lián)合帕博利珠單抗的最佳客觀緩解率僅為5.9%，68例患者中只有4例對(duì)該方案有響應(yīng)；隊(duì)列2的結(jié)果略好，但最佳應(yīng)答率也只有11.1%。安全性方面有56%的患者發(fā)生3級(jí)及以上不良事件。由此可見(jiàn)，免疫治療之后再次使用免疫+TKI的策略似乎很難奏效。

這兩項(xiàng)在ASCO上公布的肝癌治療前沿研究，實(shí)際上突顯了一個(gè)嚴(yán)峻的現(xiàn)實(shí)：

隨著以免疫聯(lián)合治療為主的一線方案的獲批，肝癌后線治療的前景變得愈發(fā)不明朗，一方面既往索拉非尼治療后的數(shù)據(jù)在臨床上的適用性被打上了大大的問(wèn)號(hào)，另一方面二線繼續(xù)免疫聯(lián)合TKI療法似乎收效甚微。當(dāng)前，對(duì)于那些對(duì)初始免疫治療響應(yīng)不佳或產(chǎn)生耐藥的患者，臨床實(shí)踐中的治療路徑亦亟需重新評(píng)估和創(chuàng)新。

/ 02 / 囚徒之困

在肝癌治療領(lǐng)域，隨著一線免疫聯(lián)合療法逐漸成為標(biāo)準(zhǔn)策略，后線治療環(huán)節(jié)遭遇了一個(gè)顯著的“囚徒困境”：

盡管抗血管生成的TKIs與免疫療法在前線治療中扮演著核心角色，但在經(jīng)歷免疫治療后的患者群體中，這些療法的持續(xù)效用面臨嚴(yán)峻考驗(yàn)。

具體而言，TKIs如瑞戈非尼在接續(xù)阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后的表現(xiàn)不盡人意。

2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）會(huì)議上披露的前瞻性研究表明，針對(duì)已完成阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗一線標(biāo)準(zhǔn)治療的患者，瑞戈非尼的ORR低至10%，凸顯了其局限性。

此現(xiàn)象并非瑞戈非尼獨(dú)有，其他先前作為一線療法基石的藥物，包括索拉非尼和侖伐替尼，在類似情況下也顯現(xiàn)出了相似的困境。

例如，盡管侖伐替尼單藥在三期研究中顯示了對(duì)初治患者的良好療效，2023年《Oncology》雜志發(fā)表的一項(xiàng)回顧性分析指出，侖伐替尼用于一線免疫療法進(jìn)展后患者的ORR僅為15.4%，進(jìn)一步證實(shí)了這一難題的普遍性。

與TKIs相比，在HCC患者中，先前基于ICI的治療失敗后重新試驗(yàn)ICI的研究較少。但現(xiàn)有的少數(shù)回顧性研究，同樣驗(yàn)證了Andrew教授研究的結(jié)論，即再次啟用ICI以期獲得積極治療反應(yīng)的難度。

這不僅體現(xiàn)了二線重復(fù)ICI和抗血管生成治療的挑戰(zhàn)，也加劇了后線治療決策的不確定性，尤其對(duì)于索拉非尼等藥物在臨床中的后續(xù)適應(yīng)性產(chǎn)生了疑問(wèn)。

正如上文所說(shuō)，現(xiàn)有二線選項(xiàng)并不充分匹配其治療需求，導(dǎo)致臨床實(shí)踐中治療方案的選擇更多依賴于醫(yī)生的個(gè)體判斷而非堅(jiān)實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

但實(shí)際上，今年3月份ASCO更新的《晚期肝細(xì)胞癌的全身治療》中，不管是TKIs還是ICI作為ICI治療失敗后的二線治療，都是“證據(jù)質(zhì)量低、推薦強(qiáng)度弱”。

因此，如何為一線免疫治療后疾病進(jìn)展的HCC患者設(shè)計(jì)有效的后續(xù)治療方案，成為了亟待解決的關(guān)鍵問(wèn)題。

/ 03 / 時(shí)代之問(wèn)

肝癌患者在一線免疫療法之后，通常面臨著迫切的治療需求。

目前，一個(gè)非常明確的問(wèn)題是，在肝癌的一線治療中，免疫療法可能因多重機(jī)制導(dǎo)致原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥的產(chǎn)生。這些機(jī)制可能包括腫瘤微環(huán)境的抑制作用、免疫檢查點(diǎn)的過(guò)度表達(dá)，以及腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸策略等。

真實(shí)世界的研究顯示，原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥患者在所有患者中占有相當(dāng)比例，并且他們的生存預(yù)后通常較差。

例如，今年ASCO會(huì)議上發(fā)表的一項(xiàng)研究揭示，在長(zhǎng)達(dá)22.8個(gè)月的隨訪期內(nèi)，接近80%的受試者對(duì)一線免疫治療產(chǎn)生耐藥，凸顯了該問(wèn)題的嚴(yán)峻性。

因此，探索如何為一線免疫療法后疾病進(jìn)展的肝癌患者提供更有效的治療手段，已成為當(dāng)前亟待解決的緊迫問(wèn)題，這也是國(guó)內(nèi)醫(yī)療領(lǐng)域所面臨的挑戰(zhàn)。

一方面，隨著本土創(chuàng)新能力的飛躍，經(jīng)濟(jì)實(shí)惠的國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新免疫療法藥物不斷涌現(xiàn)，顯著提高了肝癌一線免疫治療的普及率。

據(jù)《覓健肝癌患者生存質(zhì)量調(diào)查2022》顯示，兩年間肝癌患者接受免疫治療的比例增長(zhǎng)了兩倍，達(dá)到44.7%，標(biāo)志著免疫療法在國(guó)內(nèi)的應(yīng)用顯著擴(kuò)張。

另一方面，隨著中國(guó)醫(yī)療水平的不斷提高，接受后線治療的肝癌患者比例預(yù)計(jì)會(huì)迅速增加。雖然目前暫未有明確的調(diào)研數(shù)字，但基本屬于“共識(shí)”。秦叔逵教授在中國(guó)原發(fā)性肝癌臨床登記調(diào)查2022年生存分析更新報(bào)告上就表示，近年來(lái)隨著含奧沙利鉑的系統(tǒng)化療和靶免藥物及其聯(lián)合方案的應(yīng)用，肝癌患者接受系統(tǒng)治療的占比有望進(jìn)一步提高。

在這樣的背景下，無(wú)論是在中國(guó)還是全球范圍內(nèi)，如何解答這一時(shí)代問(wèn)題，都值得我們深思。

/ 04 / 破局之解

歷史經(jīng)驗(yàn)告訴我們，面對(duì)肝癌治療的新挑戰(zhàn)，我們可能需要打破傳統(tǒng)思維框架。

盡管目前肝癌治療領(lǐng)域已有多種藥物上市，它們大致可以分為兩類：一類是針對(duì)PD-1/L1的免疫檢查點(diǎn)抑制劑，另一類是以抗血管生成為主要作用機(jī)制的多靶點(diǎn)（主要針對(duì)VEGFR）酪氨酸激酶抑制劑和抗VEGF單抗。

確實(shí)，這兩類藥物在過(guò)去極大地推動(dòng)了肝癌治療的發(fā)展。但現(xiàn)在，為了解決一線免疫療法治療后疾病進(jìn)展的肝癌患者的迫切需求，我們還需要繼續(xù)探索新的治療策略。

或許，探索具有新穎作用機(jī)制的藥物顯得尤為重要。當(dāng)前，肝癌耐藥的核心難點(diǎn)在于腫瘤微環(huán)境的動(dòng)態(tài)適應(yīng)性，以及腫瘤內(nèi)部高度的異質(zhì)性，這些因素共同促成了治療抵抗的發(fā)生，構(gòu)成了HCC治療的一個(gè)難以逾越的障礙。

因此，找到一個(gè)不同于以上兩者的新的驅(qū)動(dòng)信號(hào)通路，或者調(diào)節(jié)和校準(zhǔn)免疫微環(huán)境可能是切實(shí)可行的方法。這包括利用目前正在臨床前測(cè)試的小分子蛋白激酶抑制劑，例如FGFR抑制劑、TGFβ抑制劑等。這些抑制劑的主要目標(biāo)是靶向激活的CTNNB1通路以促進(jìn)免疫浸潤(rùn)，或靶向高表達(dá)的VEGF以實(shí)現(xiàn)血管正�；�，進(jìn)而改善腫瘤缺氧狀況并促進(jìn)更有效的免疫浸潤(rùn)。

一些提前布局的產(chǎn)品通過(guò)前瞻性臨床試驗(yàn)取得的初步結(jié)果表明，這類新的精準(zhǔn)治療藥物具有巨大的潛力。

例如，和譽(yù)醫(yī)藥研發(fā)的FGFR4抑制劑依帕戈替尼（Irpagratinib，ABSK011）在2023年ESMO大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)，療效就遠(yuǎn)超現(xiàn)有療法。在27例既往接受過(guò)治療的FGF19過(guò)表達(dá)的肝癌患者中（其中64%的患者曾接受過(guò)免疫治療）：

依帕戈替尼的BID（每日兩次）隊(duì)列，客觀緩解率（ORR）達(dá)到了40.7%（11/27）。并且，相當(dāng)多的病人在接受ABSK011前，已經(jīng)使用過(guò)免疫為基礎(chǔ)的各類系統(tǒng)治療。這表明依帕戈替尼的潛在療效明顯優(yōu)于瑞戈非尼等現(xiàn)有藥物組合。

在安全性方面，依帕戈替尼也展現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，其不良反應(yīng)類型與抗血管藥物不同，在臨床上更易于管理。

單藥可能還不是依帕戈替尼使用的全部場(chǎng)景。依帕戈替尼與阿替利珠單抗的聯(lián)合治療也在探索之中，這種聯(lián)合可能發(fā)揮出協(xié)同效應(yīng)，帶來(lái)1+1大于2的治療效果。

目前，關(guān)于依帕戈替尼與阿替利珠單抗聯(lián)合治療的具體信息還不多。據(jù)公開(kāi)信息，相關(guān)聯(lián)用數(shù)據(jù)將在2024年6月的ESMO GI大會(huì)上公布。對(duì)于期待肝癌后線治療市場(chǎng)早日迎來(lái)突破的人們來(lái)說(shuō)，這無(wú)疑是一個(gè)值得期待的消息。

       原文標(biāo)題 : ?等一個(gè)肝癌治療困境的“破局者”