一種新型療法已被證明能有效治療阿爾茨海默病小鼠的認(rèn)知能力下降。

沖繩科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)

6月20日消息

阿爾茨海默病是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，是導(dǎo)致失智癥的主要原因，涉及認(rèn)知下降、記憶喪失，并最終導(dǎo)致無法執(zhí)行日常任務(wù)。據(jù)估計(jì)，全球約有 5,500 萬人受到此病影響，僅在日本，就有約 440 萬人患有失智癥，根據(jù)政府?dāng)?shù)據(jù)，到 2060 年這一數(shù)字預(yù)計(jì)將攀升至 650 萬。

由于阿爾茨海默病的難以捉摸的特性，治愈或延緩其致殘癥狀極其困難。其確切原因尚不清楚，可能涉及從遺傳到生活方式的多種因素，并且由于該疾病的進(jìn)行性特性，一旦癥狀開始影響日常生活，往往就太遲而無法進(jìn)行有效治療。

然而，由沖繩科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)（Okinawa Institute of Science and Technology，OIST）前細(xì)胞與分子突觸功能部的研究人員組成的一個(gè)團(tuán)隊(duì)，在名譽(yù)教授 Tomoyuki Takahashi 的領(lǐng)導(dǎo)下，現(xiàn)在已經(jīng)在尋找這些癥狀的有效治療方法上取得了進(jìn)展，使我們能夠在阿爾茨海默病不可逆地?fù)p害大腦功能之前挽救它們。

他們的發(fā)現(xiàn)最近已發(fā)表在《腦研究》（Brain Research）雜志上。“我們成功逆轉(zhuǎn)了小鼠的阿爾茨海默病癥狀，”該研究的第一作者、目前 OIST 神經(jīng)計(jì)算部的成員 Chia-Jung Chang 博士解釋說，“我們使用了一種小型的合成肽 PHDP5 實(shí)現(xiàn)了這一點(diǎn)，它可以輕松穿過血腦屏障，直接靶向大腦中的記憶中心。”

研究于2024年5月6日發(fā)表在《Brain Research》（最新影響因子：2.9）雜志上

挽救動(dòng)力蛋白

阿爾茨海默病的一個(gè)核心因素是大腦突觸的健康狀況。突觸是大腦中神經(jīng)元之間的連接點(diǎn)，信息通過包裹在突觸囊泡中的化學(xué)神經(jīng)遞質(zhì)從一個(gè)神經(jīng)元傳遞到另一個(gè)神經(jīng)元。為了確保穩(wěn)定的供應(yīng)，這些囊泡必須不斷回收，而在囊泡回收過程中一個(gè)必不可少的步驟是由動(dòng)力蛋白執(zhí)行的膜回收（內(nèi)吞作用），動(dòng)力蛋白將囊泡從細(xì)胞膜上“切下”。動(dòng)力蛋白遍布于神經(jīng)元中，要么以自由形式存在，要么與構(gòu)成細(xì)胞骨架的微管結(jié)合。

神經(jīng)元一端的突觸前終末中的囊泡回收，顯示了動(dòng)力蛋白在內(nèi)吞作用（膜回收）的最后一步中的作用，動(dòng)力蛋白在這一步中將囊泡從細(xì)胞膜上切下。然后，囊泡充滿神經(jīng)遞質(zhì)并被運(yùn)回到細(xì)胞膜的釋放位點(diǎn)，在那里神經(jīng)遞質(zhì)被釋放，囊泡被回收

這里的關(guān)鍵拮抗劑是 tau 蛋白，它在正常情況下參與穩(wěn)定微管。然而，在阿爾茨海默病的早期階段，tau 蛋白開始與微管分離。由于可以自由獲得，tau 白過度組裝新的微管，有效地從細(xì)胞中抽走動(dòng)力蛋白，使其無法用于內(nèi)吞的最后一步。隨著阿爾茨海默病的進(jìn)展，積累的 tau 蛋白聚集成神經(jīng)原纖維纏結(jié)，這是疾病的標(biāo)志，當(dāng)這些纏結(jié)在腦部掃描中出現(xiàn)時(shí)，通常已經(jīng)來不及治療疾病了。

OIST 的研究人員特別關(guān)注動(dòng)力蛋白與微管的相互作用，他們之前已經(jīng)證明了使用合成肽 PHDP5 在體外抑制這種相互作用的積極影響。目前就職于 OIST 突觸生物學(xué)部、該論文的第二作者 Zacharie Taoufiq 博士解釋說：“通過阻止動(dòng)力蛋白和微管之間的相互作用，PHDP5 確保在回收過程中動(dòng)力蛋白可用于囊泡內(nèi)吞作用，這可以在早期階段恢復(fù)突觸內(nèi)神經(jīng)元之間丟失的通訊。”

通過使用轉(zhuǎn)基因小鼠，研究人員現(xiàn)在已經(jīng)在體內(nèi)展示了同樣的恢復(fù)效果。“我們很高興地看到，PHDP5 顯著挽救了小鼠的學(xué)習(xí)和記憶缺陷，” Chang 博士說，“這一成功凸顯了將動(dòng)力蛋白與微管的相互作用作為阿爾茨海默病治療策略的潛力。”

該論文的一些主要發(fā)現(xiàn)。SPHDP5 是一種無治療效果的亂序肽，用作對照。A) 展示了使用莫里斯水迷宮的實(shí)驗(yàn)設(shè)置，其中將小鼠放入水浴中，并訓(xùn)練其使用視覺線索找到隱藏的平臺。B) 是小鼠游向隱藏平臺（白色虛線）的游泳路徑的代表性插圖。C) 顯示了 PHDP5 鼻腔給藥隨時(shí)間推移的效果——請注意健康小鼠（黑色虛線）和用 PHDP5 治療的轉(zhuǎn)基因小鼠（帶三角形的灰色線）的曲線非常相似

由于 PHDP5 普遍抑制動(dòng)力蛋白與微管的相互作用，研究人員對肽進(jìn)行了修改，加入了細(xì)胞穿透肽，這使得治療可以通過鼻腔給藥，因?yàn)楸乔惶幍难�腦屏障尚未完全發(fā)育，并且靠近大腦的記憶中心海馬體。通過這種方式，與其他給藥方法相比，肽將以更高的濃度遞送到海馬體，同時(shí)盡量減少身體其他部位的潛在副作用。

從分子和迷宮到可行的治療方法

如果突觸在早期階段接受 PHDP5 治療，由動(dòng)力蛋白與微管過度相互作用造成的損害可以逆轉(zhuǎn)到這樣一個(gè)程度，即接受治療的轉(zhuǎn)基因小鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力與健康小鼠相當(dāng)。雖然該肽不能治愈阿爾茨海默病，但抑制動(dòng)力蛋白與微管的相互作用可以顯著延緩認(rèn)知能力下降，以至于在正常壽命內(nèi)可能不會(huì)影響健康人。

受到這些結(jié)果的鼓舞，現(xiàn)在由 Taoufiq 博士領(lǐng)導(dǎo)、由 OIST 不同部門專家組成的研究團(tuán)隊(duì)繼續(xù)他們的治療工作。位于突觸生物學(xué)部的 Taoufiq 博士致力于改進(jìn)肽本身及其在體內(nèi)的功能方式。“我們希望增加大腦中 PHDP5 的量以達(dá)到更好的效果，同時(shí)盡量減少副作用，”他這樣說。同時(shí)，位于神經(jīng)計(jì)算部的 Chang 博士致力于引入人工智能以追求更多、更穩(wěn)健的數(shù)據(jù)：“我們正在利用 OIST 內(nèi)的不同專業(yè)領(lǐng)域來改進(jìn)我們的研究。”

同時(shí)，該團(tuán)隊(duì)正在與 OIST 創(chuàng)新部門合作，推動(dòng)肽進(jìn)入生產(chǎn)流程。“我們希望未來能與制藥公司合作，” Taoufiq 博士解釋說，“他們在藥理學(xué)方面擁有必要的專業(yè)知識，并具備進(jìn)行人體試驗(yàn)的能力，可以將我們的肽轉(zhuǎn)化為可行的治療方法。”

雖然從研究到藥物的過程眾所周知地漫長，平均需要 20 年時(shí)間才能從論文走向處方，但研究人員仍然熱情高漲。正如 Chang 博士所說：“新冠病毒疫苗向我們展示了治療方法可以快速開發(fā)，而不會(huì)犧牲科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)性或安全性。我們不指望這會(huì)如此迅速，但我們知道政府想要解決阿爾茨海默病問題，這種疾病影響了這么多人�，F(xiàn)在，我們已經(jīng)了解到，如果在早期階段進(jìn)行治療，是可以有效地逆轉(zhuǎn)認(rèn)知能力下降的。”

創(chuàng)辦于2011年的日本沖繩科學(xué)技術(shù)大學(xué)院大學(xué)

參考文獻(xiàn)

Source：Okinawa Institute of Science and Technology

Damage to synapses caused by Alzheimer’s disease reversed

Reference：

Chia-Jung Chang et al, The microtubule-dynamin binding inhibitor peptide PHDP5 rescues spatial learning and memory deficits in Alzheimer's disease model mice, Brain Research (2024). DOI: 10.1016/j.brainres.2024.148987

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病引起的突觸損傷得到逆轉(zhuǎn)