前言

炎癥性腸病（IBD）由潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩�。–D）組成，全球約有600萬(wàn)至800萬(wàn)人受到影響。作為一種慢性、進(jìn)行性和復(fù)發(fā)性的腸道疾病，IBD嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量和日常生活，增加醫(yī)療負(fù)擔(dān)。

腸道形成了身體與外部環(huán)境的最大界面，在對(duì)病原體產(chǎn)生適當(dāng)免疫反應(yīng)的同時(shí)，維持對(duì)來(lái)自食物和腸道微生物群的過(guò)多抗原的耐受性是一項(xiàng)艱巨的任務(wù)。為了實(shí)現(xiàn)這一點(diǎn)，它配備了高度發(fā)達(dá)的免疫系統(tǒng)，在穩(wěn)態(tài)條件下抑制炎癥過(guò)程。其中一個(gè)重要機(jī)制是產(chǎn)生調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊的細(xì)胞因子。這種細(xì)胞因子介導(dǎo)的細(xì)胞通訊可以是自分泌、旁分泌或內(nèi)分泌。

在穩(wěn)態(tài)條件下，腸道同時(shí)產(chǎn)生促炎和抗炎細(xì)胞因子。促炎細(xì)胞因子，如IFN－＆gamma；，可促進(jìn)先天免疫細(xì)胞的活化和細(xì)胞毒性功能，并保護(hù)腸道免受病原體感染。相反，抗炎細(xì)胞因子如IL－10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子－＆beta；（TGF－＆beta；）控制調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞反應(yīng)的激活和擴(kuò)增，對(duì)預(yù)防腸道中過(guò)度的炎癥反應(yīng)很重要。腸道中促炎和抗炎細(xì)胞因子產(chǎn)生之間的這種平衡是維持腸道穩(wěn)態(tài)的核心。因此，深刻了解腸道細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的紊亂與IBD的關(guān)系，將有助于我們開(kāi)發(fā)針對(duì)IBD的免疫治療藥物，并為IBD提供了新的免疫治療手段。

腸道穩(wěn)態(tài)下產(chǎn)生的細(xì)胞因子

在穩(wěn)態(tài)過(guò)程中，細(xì)胞因子由腸道中的免疫細(xì)胞和非免疫細(xì)胞群體產(chǎn)生。ILCs是天生的類免疫細(xì)胞，可產(chǎn)生各種細(xì)胞因子。根據(jù)其細(xì)胞因子譜，ILCs被分為三個(gè)主要亞群（ILC1、ILC2和ILC3），這三個(gè)亞群對(duì)應(yīng)于具有相似細(xì)胞因子表達(dá)譜的輔助T細(xì)胞亞群：分別為TH1細(xì)胞、TH2細(xì)胞和TH17細(xì)胞。

T淋巴細(xì)胞外表達(dá)的上皮內(nèi)ILC1可產(chǎn)生IFN－＆gamma；和腫瘤壞死因子（TNF），以觸發(fā)巨噬細(xì)胞活化并對(duì)抗病毒和細(xì)胞內(nèi)細(xì)菌感染。而表達(dá)GATA3的ILC2可產(chǎn)生IL－4、IL－5和IL－13，其已被證明在抗蠕蟲(chóng)免疫反應(yīng)和上皮修復(fù)中起關(guān)鍵作用。表達(dá)ROR＆gamma；t的ILC3亞群可分泌IL－17、IL－22和粒細(xì)胞－巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM－CSF）。ILC3衍生的IL－22誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞（IEC）產(chǎn)生抗微生物肽，是IEC增殖和屏障功能的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。ILC3衍生的GM－CSF會(huì)刺激從單核細(xì)胞到巨噬細(xì)胞的腸道分化。

巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞是健康腸道中免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子的另一來(lái)源。例如，CD103＋樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生全反式視黃酸和TGF－＆beta；，以誘導(dǎo)腸道中＆alpha；4＆beta；7＋CCR9＋Treg細(xì)胞的產(chǎn)生，從而抑制促炎免疫反應(yīng)。CD103＆minus；CD11b＋樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生IFN－＆beta；可以進(jìn)一步增強(qiáng)腸道中Treg細(xì)胞群的增殖。

在穩(wěn)態(tài)條件下，T細(xì)胞是細(xì)胞因子的重要來(lái)源。在健康的腸道中，TH1細(xì)胞產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子如IFN－＆gamma；和Treg細(xì)胞產(chǎn)生的抗炎細(xì)胞因子如IL－10和TGF＆beta；之間存在平衡。IL－2是一種T細(xì)胞衍生因子，在穩(wěn)態(tài)條件下支持腸道中Treg細(xì)胞的擴(kuò)增和增殖。最后，非免疫細(xì)胞群（如IEC）可以產(chǎn)生細(xì)胞因子（如IL－10），支持腸道中的上皮增殖和穩(wěn)態(tài)。

IBD發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞因子的作用

IL－22和IL－6

IL－22是一種多效性細(xì)胞因子，由Th22、Th17和Th1細(xì)胞分泌，激活STAT3以促進(jìn)腸組織修復(fù)并抑制腸道病原體。在IBD中，IL－22受微生物群的信號(hào)誘導(dǎo)在小腸中廣泛表達(dá)。此外，IL－22還促進(jìn)IBD易感基因如fut2、sec1、bcl2115和PTPN22的表達(dá)。

IL－6主要由固有層中的巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生。研究發(fā)現(xiàn)，CD患者血清和腸道中IL－6水平升高，并與臨床疾病活動(dòng)、復(fù)發(fā)頻率和炎癥嚴(yán)重程度相關(guān)。與受體結(jié)合后，IL－6激活gp130陽(yáng)性T細(xì)胞，導(dǎo)致STAT－3信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活，隨后激活抗凋亡基因Bcl－2和Bcl－xl的轉(zhuǎn)錄。目前，人源化抗IL－6R單克隆抗體tocilizumab已經(jīng)用于治療IBD。

IL－12／IL－23

由樹(shù)突狀細(xì)胞產(chǎn)生的IL－12和IL－23均屬于IL－12家族，在慢性炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。在幾種結(jié)腸炎模型中，致病性T細(xì)胞反應(yīng)由IL－12和IL－23驅(qū)動(dòng)。IL－12可以促進(jìn)原始CD4＋T細(xì)胞分化為產(chǎn)生IFN－＆gamma；的Th1細(xì)胞，并促進(jìn)NK細(xì)胞、NKT細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增殖和效應(yīng)功能。IL－23通過(guò)加強(qiáng)和影響Th17細(xì)胞反應(yīng)來(lái)發(fā)揮其生物學(xué)功能，同時(shí)它還拮抗抗炎Foxp3＋Treg細(xì)胞反應(yīng)從而促進(jìn)腸道炎癥。

IL－17

IL－17細(xì)胞因子，包括IL－17A和IL－17F，也在IBD的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已確定了許多與Th17相關(guān)的IBD易感基因，包括JAK2、STAT3、IL－23R、IL－12B和CCR6。臨床研究發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，IBD患者的腸粘膜和固有層中含有更高水平的Th17細(xì)胞、IL－17和IL－23。在小鼠模型中，IL－17A和IL－17F的缺陷顯示對(duì)結(jié)腸炎具有保護(hù)作用。

Il－10

IL－10是抑制免疫系統(tǒng)促炎反應(yīng)的最重要細(xì)胞因子，可由大量不同類型的細(xì)胞產(chǎn)生，包括Treg、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等。在IBD患者的早期發(fā)病過(guò)程中，IL－10R亞單位基因的突變與腸道炎癥免疫反應(yīng)有關(guān)。事實(shí)上，IL－10和IL－10R缺陷小鼠都可以發(fā)生自發(fā)性結(jié)腸炎。此外，Treg細(xì)胞中c－MAF失活也會(huì)導(dǎo)致IL－10產(chǎn)生功能障礙，從而發(fā)展為自發(fā)性結(jié)腸炎。

IL－1＆beta；家族細(xì)胞因子

IL－1＆beta；是一種由巨噬細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，與其他促炎細(xì)胞因子（如TNF－＆alpha；和IL－6）協(xié)同作用，以誘導(dǎo)IBD炎癥。研究發(fā)現(xiàn)，IL－10缺陷小鼠在自發(fā)性結(jié)腸炎發(fā)病前IL－1＆beta；分泌增加。此外，IL－1＆beta；和IL－18信號(hào)的遺傳缺陷或抑制可緩解實(shí)驗(yàn)性結(jié)腸炎。

TNF和TNF樣配體1A（TL1A）

TNF被認(rèn)為是IBD發(fā)病機(jī)制中的促炎細(xì)胞因子，可刺激急性期時(shí)的反應(yīng)，促進(jìn)IL－1和IL－6的分泌，增加粘附分子的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，活動(dòng)期IBD患者的血液、上皮組織和糞便中TNF－＆alpha；顯著升高，其水平與CD患者的臨床疾病活動(dòng)性相關(guān)。通過(guò)抗TNF－＆alpha；單克隆抗體阻斷TNF－＆alpha；信號(hào)已成為中重度難治性IBD患者的重要治療方法。

TNF家族成員TL1A也被發(fā)現(xiàn)是腸道炎癥的關(guān)鍵介質(zhì)，在IBD患者中水平也升高。TL1A主要通過(guò)結(jié)合死亡受體3（DR3）發(fā)揮其功能，TL1A還可以協(xié)同促進(jìn)IL－4、IL－12和IL－23的產(chǎn)生，并通過(guò)Th1、Th2和Th17細(xì)胞增加DR3的表達(dá)，以促進(jìn)炎癥。

靶向細(xì)胞因子的IBD療法

靶向TNF－＆alpha；

抗TNF的抗體已廣泛使用約25年。目前，四種TNF－＆alpha；抑制劑已被批準(zhǔn)用于臨床，包括infliximab、adalimumab、golimumab和certolizumab pegol。infliximab可誘導(dǎo)粘膜潰瘍愈合，這是第一種被批準(zhǔn)用于CD肛周瘺的治療方法，并被證明對(duì)CD和UC都有效。

OPRX－106是一種口服重組靶向TNF的融合蛋白，在2a期開(kāi)放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試，該試驗(yàn)涉及25名活動(dòng)性輕度至中度UC患者。根據(jù)Mayo評(píng)分，67％和28％的患者出現(xiàn)臨床反應(yīng)和臨床緩解。OPRX－106表現(xiàn)出良好的耐受性，未報(bào)告嚴(yán)重不良事件。需要進(jìn)一步的研究來(lái)徹底評(píng)估這種藥物的療效和安全性。

V565是一種新型抗體，特異性靶向TNF＆alpha；，經(jīng)改造可耐受腸道蛋白酶的降解。最近結(jié)束的一項(xiàng)2期研究（NCT02976129）中，評(píng)估了V565在6周內(nèi)治療活動(dòng)性CD患者的有效性。結(jié)果顯示，治療組和安慰劑組的臨床反應(yīng)率沒(méi)有顯著差異，V565組為35．4％，安慰劑組為37．2％。然而，治療組的內(nèi)鏡檢查結(jié)果改善率更高（56．3％ vs 30．0％）。兩個(gè)隊(duì)列中嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征的發(fā)生頻率相當(dāng)，沒(méi)有死亡報(bào)告。

靶向白介素

IL－23是IL－12細(xì)胞因子家族的一員，由p40和p19亞基組成，其中p19是IL－23所特有的。IL－23在調(diào)節(jié)和擴(kuò)增輔助T細(xì)胞和激活各種先天免疫細(xì)胞方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，這些細(xì)胞在UC和CD等慢性炎癥性疾病的發(fā)展中很重要。Risankizumab是FDA批準(zhǔn)的第一種用于治療中重度CD患者的選擇性IL－23p19抑制性抗體。

Brazikumab（MEDI2070）是另一種IL－23p19的人源IgG2單克隆抗體，已在一項(xiàng)針對(duì)中重度CD患者的2a期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估。結(jié)果顯示，Brazikumab組在第8周和第24周分別觀察到42．3％和23．1％的患者出現(xiàn)持續(xù)臨床響應(yīng)和臨床緩解，而安慰劑組分別為23．1％和11．5％。報(bào)告的最常見(jiàn)AE是頭痛和鼻咽炎。目前，一項(xiàng)名為INTREPID的2b／3期研究正在招募中。

Guselkumab是一種特異性抑制IL－23p19的人源IgG1單克隆抗體。在一項(xiàng)針對(duì)中重度UC患者的2b期臨床研究中，低劑量和高劑量的Guselkumab的臨床有效率分別為61．4％和60．7％，均顯著高于安慰劑（p＜0．001）。Guselkumab和安慰劑的不良事件相似。

Mirikizumab這是一種抑制IL－23p19的人源化IgG4單克隆抗體。在兩項(xiàng)針對(duì)中重度UC患者的3期臨床試驗(yàn)（NCT03518086和NCT03524092）中，與安慰劑組相比，mirikizumab組獲得臨床緩解的患者比例明顯更高（分別為24．2％ vs 13．3％，p＜0．001和49．9％ vs 25．1％，p＞0．001）。

IL－36細(xì)胞因子是更廣泛的IL－1細(xì)胞因子家族的成員。在過(guò)去的幾年里，許多研究強(qiáng)調(diào)了IL－36R信號(hào)在慢性炎癥條件下的作用，包括CD和UC。Spesolimab是一種新型人源化IgG1單克隆抗體，特異性抑制IL－36R信號(hào)傳導(dǎo)，其已在涉及中重度UC患者的三項(xiàng)2／2a期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了評(píng)估，然而，盡管spesolimab對(duì)UC患者具有良好的耐受性，但并未達(dá)到療效終點(diǎn)。目前，其正在進(jìn)行一項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)，以測(cè)試spesolimab在造瘺CD患者中的應(yīng)用。

IL－6參與雙重信號(hào)傳導(dǎo)途徑：經(jīng)典信號(hào)傳導(dǎo)途徑，其需要與免疫和腸道細(xì)胞上的膜結(jié)合IL－6受體（IL－6R）和gp130結(jié)合；以及反式信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，其中可溶性IL－6／IL－6 R復(fù)合物激活單獨(dú)表達(dá)gp130的細(xì)胞。其中反式信號(hào)通路與慢性炎癥有關(guān)，抗IL－6藥物已顯示出對(duì)炎癥性疾病的潛在益處。

Olamkicept（sgp130Fc）是一種選擇性靶向IL－6反式信號(hào)傳導(dǎo)的FC融合蛋白。在一項(xiàng)為期12周，涉及16名IBD患者的開(kāi)放標(biāo)簽2a期研究中，結(jié)果顯示： 19％的患者獲得了臨床緩解，44％的患者出現(xiàn)臨床響應(yīng)。此外，最常報(bào)告的不良事件包括季節(jié)性上呼吸道感染、唇皰疹復(fù)發(fā)以及皮膚和皮下疾病。目前，其正在進(jìn)行一項(xiàng)更大規(guī)模的安慰劑對(duì)照臨床研究（NCT03235752）。

靶向JAK

近年來(lái)，有許多研究聚焦于JAK－STAT途徑，為改善IBD的治療提供了新的治療策略。JAK是一個(gè)細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶家族，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（TYK2），在通過(guò)STAT途徑傳遞細(xì)胞因子介導(dǎo)的信號(hào)中發(fā)揮作用。這些激酶被各種細(xì)胞因子受體激活，通過(guò)T細(xì)胞增殖和分化以及B細(xì)胞活化導(dǎo)致炎癥。

Izencitinib是一種泛JAK抑制劑，其在一項(xiàng)涉及239名UC患者的2b期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了測(cè)試。與安慰劑相比，臨床緩解的主要次要終點(diǎn)均未實(shí)現(xiàn)。此外，Izencitinib在所有給藥劑量中均表現(xiàn)出良好的耐受性。在CD方面，進(jìn)行一項(xiàng)針對(duì)中重度CD患者的2期研究，Izencitinib耐受性良好；然而，在治療12周后，沒(méi)有觀察到CDAI或內(nèi)窺鏡嚴(yán)重程度的統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著降低。

Ivarmacidinib（SHR0302）是一種選擇性JAK1抑制劑，在涉及146名中重度活動(dòng)性UC患者的一項(xiàng)2期臨床研究中，與安慰劑相比，8 mg每日一次和4 mg每日兩次給藥方案在第8周顯示出顯著更高的臨床響應(yīng)率和臨床緩解率，不良事件沒(méi)有顯著差異。這些有希望的結(jié)果導(dǎo)致其啟動(dòng)了一項(xiàng)3期研究，以進(jìn)一步研究對(duì)UC的療效。

Peficitinib是一種口服泛JAK抑制劑，在一項(xiàng)針對(duì)中重度UC患者的2b期臨床研究中，與安慰劑相比，每天接受Peficitinib＆ge；75 mg或以上治療的患者獲得了顯著的臨床反應(yīng)、緩解和粘膜愈合。此外，接受Peficitinib治療的患者和接受安慰劑治療的患者的AE平均發(fā)生率相似（45．5％對(duì)34．9％）。

Ritlecitinib和Brepocitinib這兩種口服JAK抑制劑分別是JAK3和TYK2／JAK1抑制劑。最近，在一項(xiàng)為期32周針對(duì)活動(dòng)期UC患者的2b期臨床研究中（VIBRATO）進(jìn)行了探索。結(jié)果顯示，兩種JAK抑制劑都導(dǎo)致了劑量－效應(yīng)關(guān)系，并且在第8周時(shí)，Ritlecitinib 70和200 mg組以及Brepocitinib 30和60 mg組的臨床緩解率顯著更高。最常見(jiàn)的不良事件是貧血、頭痛和咽炎。

Deucravacitinib是一種TYK2抑制劑，通過(guò)IL－12和IL－23調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)，最近在一項(xiàng)2期研究（LATTICE－UC）中對(duì)中重度活動(dòng)性UC進(jìn)行了測(cè)試。然而在第12周，治療組和安慰劑組的臨床緩解率和內(nèi)鏡反應(yīng)率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。第二項(xiàng)2期試驗(yàn)將評(píng)估UC患者服用更高劑量的Deucravacitinib。

OST－122是一種AK3／TYK2／ARK5的選擇性抑制劑，是UC、CD和與CD相關(guān)的潛在纖維化病變的治療選擇。目前，一項(xiàng)正在進(jìn)行的涉及32名中重度UC患者的1b／2a期研究正在進(jìn)行中。

展望

在過(guò)去的幾十年里，IBD的免疫學(xué)機(jī)制取得了很大進(jìn)展，為IBD的治療提供了新的策略和新的思路。在未來(lái)，特定基因位點(diǎn)的改變可能是IBD很有希望的治療方法。此外，新型抗體或抑制劑、聯(lián)合治療方案和多因子阻斷劑也有望打破IBD治療的瓶頸，為IBD的患者的疾病改善帶來(lái)福音。

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原文標(biāo)題 ： 炎癥性腸病靶向細(xì)胞因子的策略