前言

與年齡相關(guān)的免疫反應(yīng)下降對(duì)人類對(duì)抗疾病構(gòu)成了嚴(yán)重挑戰(zhàn)。至今，流感感染仍然是老年人的一個(gè)重大負(fù)擔(dān)，65歲以上的成年人更容易感染流感等傳染病，并增加患重癥的風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)估計(jì)，在2019-2020年流感季節(jié)，44%的住院和68%的流感相關(guān)死亡發(fā)生在老年人中。此外，在流感感染后，老年人的日常生活活動(dòng)也普遍減少，事實(shí)上，只有大約30%的人在流感相關(guān)住院出院1年后恢復(fù)到入院前的功能水平。

盡管目前有專門(mén)為老年人設(shè)計(jì)的疫苗，但流感的負(fù)擔(dān)仍然很高，流感疫苗在這一人群中的總體療效仍然不足。事實(shí)上，對(duì)疫苗接種的反應(yīng)是高度協(xié)調(diào)的，老年人的反應(yīng)減弱可能不是由于單一的缺陷，而是與年齡相關(guān)的機(jī)體整體功能下降。與年齡相關(guān)的免疫系統(tǒng)衰退并不局限于一種細(xì)胞類型，而是影響先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)中的多個(gè)細(xì)胞，這些細(xì)胞是誘導(dǎo)最佳免疫保護(hù)所必需的。雖然評(píng)估疫苗反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)通常是血清中和抗體滴度，但細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)同樣重要。事實(shí)上，評(píng)估T細(xì)胞對(duì)流感疫苗的反應(yīng)可能是對(duì)老年人更合適的保護(hù)措施。

因此，闡明老年人接種疫苗免疫保護(hù)不力的機(jī)制，可以更有針對(duì)性的進(jìn)行干預(yù)以改善疫苗反應(yīng)，預(yù)防感染，并減少與流感相關(guān)的功能下降。針對(duì)衰老特征的替代疫苗平臺(tái)和干預(yù)措施，包括炎癥、細(xì)胞衰老、微生物組紊亂和線粒體功能障礙，可能會(huì)改善老年人的疫苗反應(yīng)和整體免疫恢復(fù)力。

影響疫苗反應(yīng)的先天免疫年齡相關(guān)失調(diào)

先天免疫細(xì)胞如樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（NK）的年齡相關(guān)變化會(huì)導(dǎo)致疫苗反應(yīng)不佳。強(qiáng)大的DC細(xì)胞反應(yīng)對(duì)于抗原的有效攝取和向淋巴器官的運(yùn)輸至關(guān)重要，在淋巴器官中它們作為抗原呈遞細(xì)胞（APC）發(fā)揮作用。DC將刺激信號(hào)提供到足夠水平的能力會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，從而影響誘導(dǎo)強(qiáng)T細(xì)胞活化的能力。重要的是，已知包括DC和巨噬細(xì)胞在內(nèi)的細(xì)胞類型中的toll樣受體（TLR）功能也會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而下降。這些受體是觸發(fā)IFN和促炎細(xì)胞因子表達(dá)的基本模式識(shí)別受體。在人類衰老過(guò)程中，TLR表達(dá)和功能的下降與流感疫苗抗體反應(yīng)不佳密切相關(guān)。

中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也會(huì)經(jīng)歷與年齡相關(guān)的變化，這些變化會(huì)影響它們與其他免疫細(xì)胞類型溝通的能力，并損害對(duì)疫苗接種的總體免疫反應(yīng)。中性粒細(xì)胞的趨化性隨著年齡的增長(zhǎng)而降低，導(dǎo)致趨向刺激物的方向性較差，例如趨向疫苗接種的注射部位。這與中性粒細(xì)胞反應(yīng)的延遲有關(guān)，包括脫顆粒、NET的形成過(guò)程（NETosis）和其他免疫細(xì)胞的募集。巨噬細(xì)胞功能也會(huì)出現(xiàn)與年齡相關(guān)的下降，包括吞噬能力差以及M1（促炎）和M2（抗炎）表型之間的轉(zhuǎn)換失調(diào)。因此，隨著年齡的增長(zhǎng)，巨噬細(xì)胞功能受損會(huì)導(dǎo)致炎癥消退能力差，進(jìn)一步影響其他免疫細(xì)胞協(xié)調(diào)對(duì)抗感染的反應(yīng)或?qū)σ呙缃臃N產(chǎn)生免疫保護(hù)的能力。

此外，隨著年齡的增長(zhǎng)，NK細(xì)胞的功能也下降，細(xì)胞毒性較差，細(xì)胞因子和趨化因子的分泌受損，影響其他免疫細(xì)胞類型。研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，受刺激的NK細(xì)胞產(chǎn)生較少的IFN-γ，這會(huì)進(jìn)一步影響DC成熟和T細(xì)胞分化，這對(duì)疫苗反應(yīng)都至關(guān)重要。

與年齡相關(guān)的疫苗細(xì)胞免疫功能障礙

由于先天免疫與年齡相關(guān)的變化，免疫系統(tǒng)的適應(yīng)性免疫開(kāi)始處于不利地位。適應(yīng)性免疫細(xì)胞群體同樣容易受到與年齡相關(guān)衰退的影響，并且隨著年齡的增長(zhǎng)功能受損。隨著年齡的增長(zhǎng)，胸腺退化導(dǎo)致幼稚CD4+和CD8+ T細(xì)胞的總量下降。此外，老化的CD4+和CD8+ T細(xì)胞存在分化功能失調(diào)，T細(xì)胞受體（TCR）多樣性降低等缺陷。

在流感疫苗接種中，卵泡輔助T細(xì)胞（Tfh）對(duì)生發(fā)中心（GC）的形成、B細(xì)胞的相互作用和強(qiáng)大的抗體誘導(dǎo)至關(guān)重要。在年輕人中，接種疫苗后循環(huán)的Tfh（cTfh）細(xì)胞與抗體滴度增加有關(guān)，但在老年人中，cTfh反應(yīng)并不總是與抗體滴度一致。在年輕人中，cTfh上ICOS表達(dá)的增加與強(qiáng)烈的疫苗誘導(dǎo)的IgM和IgG反應(yīng)相關(guān)。此外，無(wú)論表型如何，抗原刺激后，老化的CD4+ T細(xì)胞的IL-2產(chǎn)生減少，輔助B細(xì)胞的能力受損，導(dǎo)致體液免疫降低。因此，與年齡相關(guān)的CD4+ T細(xì)胞功能變化直接導(dǎo)致疫苗反應(yīng)受損。

CD8+ T細(xì)胞免疫的產(chǎn)生對(duì)于提供免受?chē)?yán)重流感感染的保護(hù)是非常重要的。盡管目前流感疫苗對(duì)CD8+ T細(xì)胞的誘導(dǎo)有限，但CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)仍然是疫苗誘導(dǎo)免疫的重要參數(shù)。除了幼稚T細(xì)胞和TCR庫(kù)多樣性降低外，CD8+T細(xì)胞還經(jīng)歷了與年齡相關(guān)的額外下降，包括抗原特異性CD8+ T淋巴細(xì)胞的啟動(dòng)、增殖和質(zhì)量降低，以及整體功能受損。事實(shí)上，CD8+ T細(xì)胞反應(yīng)受損會(huì)影響疫苗誘導(dǎo)的免疫力，并導(dǎo)致老年人流感感染的嚴(yán)重程度增加。

與年齡相關(guān)的疫苗體液免疫功能障礙

與年齡相關(guān)的適應(yīng)性免疫反應(yīng)下降不僅限于T細(xì)胞反應(yīng)，還影響B(tài)細(xì)胞。與年齡相關(guān)的B細(xì)胞對(duì)疫苗接種反應(yīng)的下降導(dǎo)致高質(zhì)量保護(hù)性抗體的產(chǎn)生減少。與年齡相關(guān)的對(duì)流感感染的保護(hù)性抗體反應(yīng)下降還表現(xiàn)在體細(xì)胞超突變的減少，而體細(xì)胞超突變對(duì)B細(xì)胞受體在淋巴結(jié)GC中進(jìn)行選擇的親和力成熟至關(guān)重要。

GC的大小和數(shù)量隨著年齡的增長(zhǎng)而減少，這可能是由于Tfh-B細(xì)胞相互作用較差。除了體細(xì)胞超突變減少外，隨著年齡的增長(zhǎng)，重組轉(zhuǎn)換也減少，這兩種情況都可能主要是由于隨著年齡的增加，活化誘導(dǎo)的胞苷脫氨酶（AID）表達(dá)減少�？偟膩�(lái)說(shuō)，這些變化導(dǎo)致了B細(xì)胞功能的各種與年齡相關(guān)的缺陷，包括抗體的數(shù)量和特異性降低，以及保護(hù)性免疫的持續(xù)時(shí)間縮短。

總之，老年人對(duì)疫苗接種的免疫反應(yīng)下降是多方面的。先天免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的這些缺陷共同導(dǎo)致疫苗接種效果受損，使老年人更容易感染流感，并增加嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。

加強(qiáng)老年人保護(hù)的當(dāng)前疫苗接種策略

為了克服這些缺陷，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了針對(duì)老年人的特定疫苗。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一種四價(jià)高劑量流感疫苗（Fluzone）和佐劑流感疫苗（FLUAD）用于老年人。高劑量疫苗所含抗原是標(biāo)準(zhǔn)劑量疫苗的四倍。臨床上，已經(jīng)表明四價(jià)高劑量流感疫苗是安全的，老年人耐受性良好。重要的是，高劑量流感疫苗在接種后28天內(nèi)顯示出血清轉(zhuǎn)化率的增加，這表明增加抗原劑量可以提高免疫原性和免疫保護(hù)。從機(jī)制上講，研究表明，高劑量流感疫苗接種可誘導(dǎo)更有效的Tfh反應(yīng)，這與老年人漿母細(xì)胞增加直接相關(guān)。此外，增加劑量可能會(huì)緩解老年免疫系統(tǒng)的某些缺陷，包括APC抗原呈遞不良。

另一種FLUAD疫苗不是增加抗原的劑量，而是使用佐劑MF59。MF59通過(guò)局部趨化因子和白細(xì)胞介素的產(chǎn)生增強(qiáng)免疫細(xì)胞向注射部位的募集，CCR2和ICAM-1被認(rèn)為是主要介質(zhì)。它還促進(jìn)免疫細(xì)胞活化、APC分化和抗原呈遞，從而進(jìn)一步增強(qiáng)CD4+ T細(xì)胞活化和GC反應(yīng)，這些反應(yīng)直接影響B(tài)細(xì)胞反應(yīng)，增加了對(duì)疫苗接種的抗體反應(yīng)的幅度和持久性。

FDA目前批準(zhǔn)的這些改善老年人流感疫苗反應(yīng)的策略針對(duì)特定缺陷，主要是改善抗原呈遞、細(xì)胞運(yùn)輸?shù)阶⑸洳课缓透纳瓶贵w反應(yīng)。然而不幸的是，盡管與標(biāo)準(zhǔn)劑量相比，接種高劑量或佐劑流感疫苗的老年人的疫苗反應(yīng)有所改善，但有效率不足以防止老年人因流感住院和死亡。它們無(wú)法解決所有與年齡相關(guān)的免疫下降問(wèn)題，老年人依然繼續(xù)承受著流感感染帶來(lái)的嚴(yán)重負(fù)擔(dān)，包括57%的住院治療和75%以上的流感相關(guān)死亡。

針對(duì)衰老特征改善老年人的疫苗反應(yīng)

衰老的標(biāo)志包含九個(gè)候選特征，這些特征包括線粒體功能障礙、細(xì)胞衰老、細(xì)胞內(nèi)通訊改變和干細(xì)胞衰竭等。此外，2022年，衰老研究領(lǐng)域又提出了5個(gè)新的擬議特征，包括自噬受損、RNA剪接失調(diào)、炎癥、細(xì)胞骨架完整性喪失和微生物組紊亂。因此，這些特征代表了不僅可以提高健康壽命，還可以提高老年人疫苗免疫保護(hù)的目標(biāo)。

靶向衰老特征：炎癥

炎癥對(duì)通過(guò)激活各種信號(hào)通路產(chǎn)生免疫反應(yīng)至關(guān)重要。許多研究表明，基礎(chǔ)性全身炎癥的增加會(huì)改變免疫細(xì)胞的功能及其應(yīng)對(duì)挑戰(zhàn)的能力。事實(shí)上，通過(guò)口服小分子p38絲裂原活化蛋白（MAP）激酶抑制劑預(yù)處理抑制炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生，能夠提高老年人皮下接種帶狀皰疹（VZV）疫苗后的效力。這些發(fā)現(xiàn)也可能轉(zhuǎn)化為增強(qiáng)對(duì)流感疫苗的免疫反應(yīng)。

靶向衰老特征：細(xì)胞衰老

細(xì)胞衰老是一種不可逆的增殖停滯狀態(tài)，是對(duì)細(xì)胞應(yīng)激的反應(yīng)，包括DNA損傷和氧化應(yīng)激。隨著年齡的增長(zhǎng)，這些細(xì)胞的數(shù)量會(huì)增加，并抵抗細(xì)胞凋亡，從而導(dǎo)致全身不良反應(yīng)。抵抗清除的衰老細(xì)胞保持代謝活性，并促進(jìn)炎癥微環(huán)境，它們分泌高水平的炎性細(xì)胞因子、趨化因子和免疫調(diào)節(jié)劑，稱為衰老相關(guān)分泌表型（SASP）。

衰老細(xì)胞療法senolytics可以清除衰老細(xì)胞，是一類可以誘導(dǎo)衰老細(xì)胞凋亡的藥物，對(duì)年齡相關(guān)的疾病有多種益處。迄今為止，在流感感染的情況下，senolytics已被證明可以緩解衰老誘導(dǎo)的Th細(xì)胞亞群分化的變化，并降低老年小鼠的冠狀病毒誘導(dǎo)的死亡率。目前，senolytics對(duì)疫苗反應(yīng)的影響尚未闡明。疫苗接種前使用可能是一種獨(dú)特的提高老年人流感疫苗療效的方法，不需要任何新的疫苗開(kāi)發(fā)。未來(lái)的研究將進(jìn)一步闡明senolytics在提高衰老免疫恢復(fù)力方面的潛力。

靶向衰老特征：線粒體功能障礙

線粒體功能障礙在衰老中很常見(jiàn)，對(duì)系統(tǒng)和細(xì)胞功能都有廣泛影響。哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶點(diǎn)（mTOR）和AMP活化蛋白激酶（AMPK）是代謝的主要調(diào)節(jié)因子。隨著年齡的增長(zhǎng)，組織和單個(gè)細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）的積累總體增加，線粒體活性下降。免疫細(xì)胞也會(huì)經(jīng)歷線粒體功能障礙，這可能導(dǎo)致不同年齡相關(guān)的免疫功能障礙。

mTOR抑制劑是用于對(duì)抗與年齡相關(guān)的線粒體功能障礙的代謝靶點(diǎn)的前沿，包括雷帕霉素衍生物。事實(shí)上，與接受安慰劑治療的老年人相比，在接種流感疫苗之前對(duì)老年人進(jìn)行雷帕霉素衍生物治療會(huì)導(dǎo)致流感抗體增加。二甲雙胍是FDA批準(zhǔn)的糖尿病藥物，可調(diào)節(jié)AMPK/mTOR途徑和其他代謝靶點(diǎn)，也是一種候選的抗衰老藥物。在體內(nèi)，與服用其他口服低血糖藥物的糖尿病患者相比，二甲雙胍治療的患者接種流感疫苗后的抗體滴度更高。

總的來(lái)說(shuō)，雷帕霉素衍生物和二甲雙胍是兩種可能靶向衰老時(shí)線粒體功能障礙的候選藥物。靶向衰老中的線粒體功能障礙可能會(huì)改善疫苗反應(yīng)。

靶向衰老特征：微生物組紊亂

由于年齡、飲食、藥物和體育活動(dòng)等多種因素，腸道微生物組的組成會(huì)發(fā)生變化。此外，腸道滲漏或腸道屏障通透性增加會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而增加，并使食物抗原和細(xì)菌等因素進(jìn)入循環(huán)并引發(fā)免疫反應(yīng)。隨著這些機(jī)制和途徑的不斷揭示，針對(duì)微生物組紊亂來(lái)治療衰老可能是改善老年人對(duì)疫苗接種免疫反應(yīng)的最佳靶點(diǎn)。

最近的研究表明，使用益生菌，包括乳酸菌，可以成功降低腸道通透性。這種腸道屏障功能的改善將轉(zhuǎn)化為減少腸道滲漏引起的炎癥，并可能改善炎癥引起的免疫反應(yīng)下降。事實(shí)上，各種益生菌補(bǔ)充劑對(duì)老年人流感疫苗接種反應(yīng)的影響已經(jīng)進(jìn)行了各種試驗(yàn)。有趣的是，三項(xiàng)較小的試驗(yàn)探索了補(bǔ)充不同的益生菌，包括瑞士乳桿菌R0052、鼠李糖乳桿菌R0011和發(fā)酵乳制品飲料，所有這些都導(dǎo)致流感特異性抗體水平增加。因此，益生菌可能是一種安全可行的干預(yù)措施，可以通過(guò)改善微生物群和相應(yīng)的全身炎癥來(lái)改善衰老的多種特征。

靶向衰老特征：其他潛在靶標(biāo)

最常被忽視的改善多種年齡相關(guān)缺陷的干預(yù)措施，即體育活動(dòng)和鍛煉，也已被證明對(duì)免疫反應(yīng)有深遠(yuǎn)影響。具體而言，有規(guī)律的運(yùn)動(dòng)已被證明可以改善對(duì)疫苗接種和感染的整體免疫功能，同時(shí)降低患各種與年齡相關(guān)的疾病的風(fēng)險(xiǎn)。

在老年人中，適度運(yùn)動(dòng)可以提高流感疫苗的抗體滴度。接種疫苗后立即鍛煉也有助于通過(guò)肌細(xì)胞因子（主要是IL-6）改善疫苗反應(yīng)，改善CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞反應(yīng)，并增加I型IFN，從而改善DC激活和整體抗體反應(yīng)。

除了體育運(yùn)動(dòng)之外，衰老的其他特征也可能影響與年齡相關(guān)的免疫缺陷，并代表潛在的靶點(diǎn)。然而，到目前為止，這些過(guò)程與疫苗接種反應(yīng)下降的直接聯(lián)系尚未明確顯示。例如，干細(xì)胞耗竭是直接影響免疫系統(tǒng)的標(biāo)志。眾所周知，隨著年齡的增長(zhǎng)，干細(xì)胞更新和分化為其他細(xì)胞類型的能力會(huì)受到影響。理論上，恢復(fù)干細(xì)胞更新的能力將減少造血干細(xì)胞向骨髓細(xì)胞傾斜，并改善整體免疫反應(yīng)。其他特征，如蛋白穩(wěn)定的喪失和自噬的減少，也可能對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生獨(dú)特的影響，需要進(jìn)一步探索。

小結(jié)

盡管有流感疫苗可以更好地保護(hù)老年人，但老年人仍然面臨嚴(yán)重感染、流感相關(guān)殘疾和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。目前，接種疫苗仍然是預(yù)防流感和降低感染嚴(yán)重程度的最有效方法。將衰老作為一個(gè)整體，而不是特定的與年齡相關(guān)的缺陷，可能更適合改善對(duì)疫苗接種的高度協(xié)調(diào)反應(yīng)，并提高老年人的整體免疫恢復(fù)力。

總的來(lái)說(shuō)，流感疫苗的效力對(duì)于保護(hù)老年人免受住院和死亡是不可或缺的。更好地解決衰老生理問(wèn)題的替代疫苗接種策略和疫苗接種前干預(yù)措施可能會(huì)提高高危老年人的免疫恢復(fù)力和整體保護(hù)能力。

參考文獻(xiàn)：

1.Targeting the hallmarks of aging to improveinfluenza vaccine responses in older adults. Immun Ageing.2023; 20: 23.

       原文標(biāo)題 : 衰老特征與老年人流感疫苗反應(yīng)