阿爾茨海默病患者的腦細胞示意圖，顯示了tau蛋白（藍色曲線）在腦細胞細胞質中的積累和團塊。蛋白質團塊，也稱為聚集體，被認為會導致細胞死亡和失智癥。最新的研究表明，這些團塊可能不會直接導致腦細胞死亡，而是會破壞細胞對壓力的反應，使其始終處于失衡狀態(tài)

一項新的研究表明，蛋白質團塊不會直接導致腦細胞死亡，而是會破壞細胞對壓力的反應，使其始終處于失衡狀態(tài)。

加州大學伯克利分校

2月13日消息

許多神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病和帕金森病，都表現(xiàn)出大腦中蛋白質團塊（聚集體）的積累，這導致科學家們認為蛋白質纏結會殺死腦細胞。然而，尋找能夠分解和清除這些纏結蛋白的治療方法的嘗試卻鮮有成功。

加州大學伯克利分校（University of California-Berkeley，UC Berkeley ）的研究人員的一項新發(fā)現(xiàn)表明，聚集蛋白的積累并不是殺死腦細胞的原因。相反，這是身體未能關閉這些細胞的應激反應，使用一種藥物強制關閉應激反應可以拯救類似一種神經(jīng)退行性疾病（稱為早發(fā)性失智癥）的細胞。研究結果近日發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上。

研究于2024年1月31發(fā)表在《Nature》（最新影響因子：64.8）雜志上

首席研究員 Michael Rapé 表示，這一發(fā)現(xiàn)可能為臨床醫(yī)生提供另一種治療某些神經(jīng)退行性疾病的選擇，至少對于那些由關閉細胞應激反應的蛋白質突變引起的疾病來說是這樣。其中包括導致共濟失調或肌肉失去控制的遺傳性疾病，以及早發(fā)性失智癥。

此外，Rapé 指出，其他神經(jīng)退行性疾病，包括 Mohr-Tranebjærg 綜合征、兒童共濟失調和 Leigh 綜合征，也以過度驅動的應激反應為特征，并且具有與新研究中模仿的早發(fā)性失智癥相似的癥狀。

“我們一直認為蛋白質團塊直接殺死神經(jīng)元，例如，通過刺穿這些細胞內的膜結構。然而，我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，聚集體阻止了細胞最初為應對不良蛋白質而產(chǎn)生的應激反應的沉默。應激反應始終存在，這就是殺死細胞的原因，” Rapé 教授說，他是 UC Berkeley 分子和細胞生物學系分子治療部的新部門負責人，也是霍華德休斯醫(yī)學研究所（Howard Hughes Medical Institute，HHMI）的研究員。

“我們認為，同樣的機制可能是更常見的疾病的基礎，這些疾病也表現(xiàn)出廣泛的聚集，比如阿爾茨海默病或額顳葉失智，但需要更多的工作來研究壓力信號在這些疾病中的作用。”

Rapé 實驗室發(fā)現(xiàn)的關鍵是研究人員發(fā)現(xiàn)，一旦腦細胞成功地處理了一個困難的情況，應激反應就需要被關閉。Rapé 簡單地向兒子解釋了這一發(fā)現(xiàn)：你不僅需要打掃房間，還需要在睡覺前關燈。如果你不關燈，你就無法入睡，但如果你在打掃房間之前就把燈關掉，那么如果你在黑暗中起床就會絆倒。

同樣，細胞在關閉應激反應之前必須清理蛋白質聚集體。如果它不關閉應激反應，細胞最終會死亡。

“聚集體不會直接殺死細胞。它們能殺死細胞，因為它們始終保持'開燈'的狀態(tài)。”他說，“但這意味著你可以治療這些疾病，或者至少是我們發(fā)現(xiàn)的十幾種神經(jīng)退行性疾病，這些疾病一直保持著應激反應。你用一種抑制劑來治療它們，讓它們熄燈。你不必擔心完全擺脫大的聚集體，這改變了我們對治療神經(jīng)退行性疾病的看法。最重要的是，它讓這一切變得切實可行。”

在他們的論文中，Rapé 和他的同事描述了他們發(fā)現(xiàn)的一種叫做 SIFI（綜合應激反應沉默因子）的非常大的蛋白質復合物。這臺機器有兩個目的：清理聚集的蛋白質，然后關閉聚集的蛋白質引發(fā)的應激反應。

由 SIFI 控制的應激反應被打開來處理特定的細胞內問題——蛋白質在細胞中錯誤位置的異常積累。如果 SIFI 的成分發(fā)生突變，細胞將積累蛋白質團塊并經(jīng)歷積極的應激反應。但殺死細胞的是應激反應信號。

“ SIFI 復合物通常會清除聚集的蛋白質。當周圍有聚集體時，SIFI 從應激反應中轉移出來，信號傳導繼續(xù)進行。當聚集體被清理干凈——房間在睡覺前被清理干凈——SIFI 就不再被轉移，它可以關閉應激反應，聚集體劫持了自然的應激反應-沉默機制，干擾它，使它停滯不前。所以這就是為什么當你有聚集體時，沉默永遠不會發(fā)生，這就是為什么細胞會死亡。”

Rapé 說，未來的治療可能包括使用一種藥物來關閉應激反應，并使用一種藥物來保持 SIFI 的開啟，以清理總的混亂。

泛素

Rapé 同時也是 K. Peter Hirth 博士癌癥生物學主席，研究泛素在調節(jié)人類正常和疾病過程中的作用。泛素是一種在人體中無處不在的蛋白質，其目標是蛋白質的降解。2017 年，他發(fā)現(xiàn)一種名為 UBR4 的蛋白質可以組裝一種特定的泛素信號，這種信號是消除細胞內聚集的蛋白質所必需的。

直到后來，其他研究人員才發(fā)現(xiàn)，在某些遺傳性神經(jīng)變性中也發(fā)現(xiàn)了 UBR4 的突變。這一發(fā)現(xiàn)促使 Rapé 與斯坦福大學（Stanford University）的同事合作，找出 UBR4 是如何導致這些疾病的。

“這是一個獨特的機會：我們有一種酶可以產(chǎn)生抗聚集信號，當它發(fā)生突變時，就會導致聚集性疾病，”他說，“你把這兩件事放在一起，你可以說，‘如果你弄清楚這種 UBR4 是如何讓細胞持續(xù)存活的，那可能就會告訴你聚集體是如何殺死細胞的。’”

他們發(fā)現(xiàn)，UBR4 實際上是一個更大的蛋白質復合物的一部分，Rapé 將其稱為 SIFI，他們發(fā)現(xiàn)，當細胞無法將蛋白質分類到線粒體中時，就需要這種 SIFI 機制。這類蛋白質在細胞中錯誤的位置往往會聚集，進而導致神經(jīng)變性。

“然而，令人驚訝的是，我們發(fā)現(xiàn) SIFI 復合物的核心底物是兩種蛋白質，其中一種可以感知蛋白質何時不能進入線粒體。這種蛋白質檢測到有問題，然后它會激活一種激酶，關閉大多數(shù)新蛋白質的合成，作為應激反應的一部分，給細胞時間來糾正它的問題，把蛋白質帶到正確的位置。”

該激酶也通過 SIFI 降解。激酶是一種將磷酸基團添加到另一個分子（在本例中為蛋白質）上的酶，以調節(jié)細胞中的重要活動。 通過幫助降解這兩種蛋白質，SIFI 復合物關閉了由于塊狀蛋白質在錯誤位置積累而引起的應激反應。

Rapé 說：“這是我們第一次看到應激反應被一種酶主動關閉，這種酶恰好在神經(jīng)退行性變中發(fā)生突變。”

在研究 SIFI 如何在適當?shù)臅r間（只有在房間被打掃干凈之后）關閉應激反應時，研究人員發(fā)現(xiàn) SIFI 識別了一個短的蛋白質片段，它就像一種郵政編碼，允許蛋白質或蛋白質前體進入線粒體，在那里它們被處理。當它們被阻止進入時，它們會在細胞質中積累，但SIFI會鎖定郵政編碼以消除它們。郵政編碼看起來就像電燈開關。

他說：“當聚集體在細胞質中積累時，現(xiàn)在郵編仍然在細胞質中，而且那里有很多。”

“這和你想要關閉的蛋白質中的信號是一樣的。所以它基本上把 SIFI 復合物從光開關轉移到混亂中。SIFI 試圖首先清理混亂，它不能關燈。所以當細胞中有聚集體時，光總是亮著的。如果光總是亮著，如果壓力信號總是亮著，細胞就會死亡，這就是問題所在。”

Rapé 懷疑許多神經(jīng)退行性疾病特征的細胞內蛋白聚集也有類似的后果，可能阻止細胞關閉應激反應。如果是這樣的話，一種藥物可以關閉這種反應并拯救腦細胞，這一事實預示著許多潛在的神經(jīng)退行性疾病的治療方法的發(fā)展。

另一種應激反應抑制劑（2013 年在加州大學舊金山分校發(fā)現(xiàn)的一種名為 ISRIB 的藥物）已經(jīng)被證明可以改善小鼠的記憶力，減少與年齡相關的認知能力下降。

他說：“這意味著有可能通過控制應激沉默，通過化學物質關閉光線，你也可以針對其他神經(jīng)退行性疾病。至少，這是我們幫助這些疾病患者的另一種方式。我認為這將以最好的方式改變我們治療神經(jīng)退行性疾病的方式。這就是為什么這是一個非常重要的故事，為什么我認為它非常令人興奮。”

Rapé已經(jīng)是兩家初創(chuàng)公司Nurix Therapeutics Inc.和 Lyterian Therapeutics 的聯(lián)合創(chuàng)始人，他現(xiàn)在正在尋找一種療法來抑制應激反應，同時保持細胞對蛋白質聚集體的清理。

創(chuàng)立于1868年的加州大學伯克利分校

參考文獻

Source：University of California - Berkeley

Are stressed-out brain cells the root cause of neurodegenerative disease?

Reference：

Haakonsen, D.L., Heider, M., Ingersoll, A.J. et al. Stress response silencing by an E3 ligase mutated in neurodegeneration. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06985-7

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       原文標題 : 壓力過大的腦細胞是神經(jīng)退行性疾病的根源嗎？