前言

在過去的十年里，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）和歐洲藥品管理局（EMA）正在為實現(xiàn)盡快為患者提供新型治療的目標做出努力。FDA使用了加速審批（AA）計劃，該計劃允許在臨床研究中使用替代終點；而EMA則采用了有條件上市授權（CMA）途徑，該途徑尋求一種積極的效益-風險評估，使用不太全面的臨床數(shù)據進行臨時審批。這些途徑為沒有或僅有限治療選擇的嚴重疾病提供了更快的新治療方法。

在過去的10年里，通過FDA的AA計劃批準的43種腫瘤藥物適應癥得到了驗證并轉化為完全批準。而在同一時期，涉及一系列藥物靶點和癌癥類型的其他16項加速批準被撤回。在這16項最終被FDA撤銷的加速批準中，有9個從未獲得EMA授權；4個獲得了EMA 的CMA批準，但最終被撤銷；有3個獲得了維持其授權的EMA CMA。

對這16項加速審批的撤銷進行分析，撤銷包括多種原因，如未能直接重現(xiàn)審批數(shù)據，這是一個總體上不太常見的原因；OS沒有超越標準護理；由于審批試驗設計不力而失��；以及風險與收益的變化。

未能重現(xiàn)審批數(shù)據

有兩項因為此原因批準被撤銷，即olaratumab聯(lián)合阿霉素治療軟組織肉瘤以及atezolizumab聯(lián)合紫杉醇治療三陰性乳腺癌（TNBC）。盡管最初的試驗結果被認為有利于治療，但他們的驗證性試驗無法重現(xiàn)最初的發(fā)現(xiàn)。

對于支持olaratumab的AA/CMA的2期隨機試驗與其驗證性3期試驗之間的不一致，已經提出了各種解釋。盡管2期試驗基于無進展生存期（PFS）終點支持olaratumab與阿霉素聯(lián)合治療軟組織肉瘤，該終點比單獨使用阿霉素有11.8個月的生存優(yōu)勢，但ANNOUNCE試驗發(fā)現(xiàn)總體生存率沒有差異。

可以說，最初試驗的開放標簽設計導致了偏差，在最初研究時沒有發(fā)現(xiàn)其重要性。潛在的偏倚包括早期篩選的阿霉素對照組患者接受的護理標準較差，導致隨機接受阿霉素治療的患者治療不足。這一情況得到了以下事實的支持：在olaratumab組中，65名患者中有31人接受了全部8個阿霉素周期的給藥；但在對照組中，因為各種原因，只有65名患者的17人接受了全部給藥。雖然不能治愈，但阿霉素是治療肉瘤最有效的藥物，可以延長生存期。高停藥率意味著用于控制患者的現(xiàn)有最佳治療要少得多，幾乎可以肯定會影響OS。在驗證性3期試驗中，治療分配是隱藏的，減輕了對對照組隨機化帶來的偏倚。

OS沒有超越標準護理

自從首次批準免疫檢查點抑制劑（ICIs）治療轉移性黑色素瘤以來，F(xiàn)DA和EMA經常有條件批準這些藥物用于各種適應癥。然而，并非所有ICI的有條件批準都已在驗證性試驗中獲得批準。在某些情況下，接受總有效率（ORR）作為ICIs療效的替代終點在一定程度上受到了長期響應的推動。這就形成了一種理想的觀點，即反應持續(xù)時間越長，一小部分患者的生存率越高，生存曲線的尾部就會上升。

然而，總共31個FDA的ICIs授權中有8個以撤回告終；EMA向其中三家授予CMA，但三家均被撤回。盡管在有條件批準試驗中，ICIs作為單一療法具有活性，但將ICIs與以總生存率為終點的標準護理化療進行比較時，驗證性試驗失敗了。這并不是因為ICI沒有重現(xiàn)導致其有條件批準的臨床試驗結果，而是因為曲線上較高的尾部并不能抵消單藥ICI組早期死亡的懲罰。在曲線交叉之前，ICI組的早期存活率較低。現(xiàn)在這被認為是由于缺乏化療，而不是ICI的不良影響，因為ICI與化療聯(lián)合使用時很少發(fā)生總生存曲線交叉。

試驗設計失敗

關于組蛋白脫乙酰酶抑制劑romidepsin和硫酸長春新堿脂質體注射液（VSLI），它們試圖通過在早線治療中尋求批準來擴大藥物的有限適應癥，但在設計不佳的上市后試驗后撤銷。

Romidepsin的驗證性3期試驗旨在擴大該藥物的適應癥，Romidepsin治療外周T細胞淋巴瘤（PTCL）的原始AA是作為嚴重預處理疾病的單一療法，并持續(xù)給藥直到進展。由于缺乏隨機對照，EMA未批準romidepsin用于PTCL。這項驗證性試驗將Romidepsin與CHOP（Ro-CHOP）聯(lián)合作為化療敏感性更強疾病的一線治療，僅持續(xù)了六個周期。Romidepsin組的計劃劑量減少了24%，聯(lián)合方案的治療突發(fā)不良事件導致停藥（8.1%）、劑量減少（36.7%）和中斷（62.9%）增加。此外，盡管隨機化時根據國際預后指數(shù)（IDI）進行了分層，但該試驗設計和患者特征的差異排除了romidepsin能為治療難治性PTCL患者提供益處的評估。

事實上，最初的第二階段研究中的持久反應表明了相反的情況，romidepsin在五個國家獲得了批準。此外，由于romidepsin在皮膚T細胞淋巴瘤方面獲得了FDA的全面批準，它已被廣泛使用，并且仍然是國家綜合癌癥網絡指南中PTCL的推薦治療方案，反映了其原始AA的價值。  

風險收益的變化

盡管糟糕的試驗設計和不及護理標準的失敗會導致藥物撤銷，但在任何時候，這些療法都沒有被評估為造成比批準試驗更大的傷害。相比之下，三種PI3K抑制劑——umbralisib、idelalisib和duvelisib——被批準用于治療慢性淋巴細胞白血�。–LL）和幾種淋巴瘤的AAs的撤銷，突顯了毒性特征和風險-效益變化如何改變臨床效益的評估。事實上，這些退出甚至不是基于驗證性試驗，盡管idelalisib和duvelisib接受并保留了用于CLL和濾泡性淋巴瘤的EMA CMA，但umbralisib未獲得EMA的授權。

PI3K抑制劑的撤銷最初是由于支持其AAs的研究中對毒性的重新評估。值得注意的是，82–99.5%的患者在治療期間至少經歷過一次AE，在≧3級的AE中：umbrelasib為53.4%，idelalisb為54%，duvelisib為87%（DUO）和88.4%（DYNAMO）。最常見的≧3級的AE包括中性粒細胞減少、腹瀉和感染。在DUO研究中，duvelisib組發(fā)生了19例致命AE，但只有4例被評估為研究藥物相關；在DYNAMO研究中，17例死亡中只有5例被認為與治療有關。

然而，對毒性的關注忽略了一個混雜因素，該因素經常影響對高毒性藥物的評估，即高估了治療效益。盡管三種PI3K抑制劑的撤銷將焦點從療效轉移到了毒性，但毫無疑問，原始報告高估了它們的益處。最能說明問題的是DUO研究的結果，根據研究報告，在124名停止治療的患者中，只有47名可以正確評估PFS，其中35人進展，12人死亡。在其他77名停止治療的參與者，既沒有進展，也沒有死亡，但必須接受審查，其中55名因為不良事件，13名為受試者放棄，這是耐受性差或無效的指征。

眾所周知，高水平的審查可能使PFS的估計無效，獨立審查委員會（IRC）的評估僅部分糾正了這一結果。IRC評估沒有改變atumumab對照組（9.7個月和9.9個月）的PFS估計值，但將duvelisib的PFS數(shù)字從17.6個月削減到13.3個月。

小結

從以上這些撤銷加速審批的腫瘤藥物的教訓中，我們可以得到一些經驗。正確評估風險收益至關重要，以及更認真地檢查療效大小的必要性。此外，確保替代終點真正成為總生存率的黃金標準并得到恰當評估仍然至關重要。當反應率較低時，必須注意反應的持續(xù)時間。還有在可能的情況下，應利用多個替代終點，包括在我們看來與總生存率相關的新終點。

盡管FDA的AA和EMA的CMA等項目的實施可能有不完善之處，但我們應該肯定它們對藥物開發(fā)的總體積極貢獻。正如伏爾泰所說，我們不應該讓“完美成為優(yōu)秀的敵人”。

參考文獻：

1. Lessonsfrom withdrawn accelerated approvals in oncology. Nat Cancer. 2024 Jan 30

       原文標題 : 被FDA撤銷加速審批腫瘤藥物的經驗教訓