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2024年,國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑爆發(fā)元年?

本文系基于公開資料撰寫,僅作為信息交流之用,不構(gòu)成任何投資建議

放眼 2024 年,壓抑良久的 JAK 抑制劑或?qū)⒊蔀橥顿Y熱點(diǎn),今年也極有可能成為國(guó)產(chǎn) JAK 抑制劑的投資元年。

JAK 抑制劑這個(gè)在海外火了十年的賽道,終于有望進(jìn)入中國(guó)投資者視野了。

01

換代切換效應(yīng)

自免疾病需求多、基數(shù)廣、缺口大,而 JAK 抑制劑的崛起正是因?yàn)樘钛a(bǔ)了自免空白。

JAK-STAT 通路是人體重要的信號(hào)介導(dǎo)通路,包括 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 四種亞型。其中,JAK1 涉及炎癥、癌癥、免疫等多種疾病,JAK2 主要與血液系統(tǒng)有關(guān),而 JAK3 和 TYK2 則與自免疾病相關(guān)。

如此復(fù)雜的機(jī)制意味著,JAK 抑制劑具備極大的治療潛力,有望成為多個(gè)疾病大類的關(guān)鍵靶點(diǎn)。正是在這樣的預(yù)期下,各大藥企重磅布局 JAK 抑制劑,使得第一代 JAK 抑制劑在自免領(lǐng)域大放異彩。

然而,JAK 抑制劑結(jié)合譜系廣泛,JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 都有各自不同的信號(hào)通路。可是第一代 JAK 抑制劑并沒有做針對(duì)性處理,因此促使它們?cè)谡宫F(xiàn)出超強(qiáng)療效的同時(shí),也存在極大的副作用,導(dǎo)致 FDA 不得不給出最嚴(yán)厲的黑框警告。

盡管頭戴 FDA 黑框警告的緊箍咒,可 JAK 抑制劑卻依然銷售火爆,蘆可替尼、托法替布都成為數(shù)十億美元級(jí)別的重磅藥物。JAK 抑制劑的價(jià)值無需多言,如果能夠降低毒副作用,那么 JAK 抑制劑的規(guī)模絕對(duì)可以再生一層樓,因此針對(duì)性的研發(fā)選擇性更強(qiáng)的 JAK 抑制劑就成為各大藥企迭代的方向。

JAK 抑制劑毒副作用強(qiáng),核心原因在于結(jié)合譜系太廣,想要降低毒物作用,最直接的方式就是進(jìn)一步聚焦靶點(diǎn),從泛 JAK 抑制劑轉(zhuǎn)變?yōu)楦哌x擇性的 JAK 抑制劑,因此第二代 JAK 抑制劑應(yīng)運(yùn)而生。

截至目前,全球共有 11 款 JAK 抑制劑上市,其中 6 款為第二代 JAK 抑制劑。伴隨著艾伯維烏帕替尼銷售端的放量,JAK 抑制劑代際切換思路明顯,而烏帕替尼正是第二代 JAK 抑制劑中的翹楚,2022 年?duì)I收已經(jīng)突破 25 億美元。

圖:已獲批 JAK 抑制劑一覽,來源:天風(fēng)證券

縱觀三款核心 JAK 抑制劑藥物營(yíng)收,蘆可替尼、托法替布、烏帕替尼之間呈現(xiàn)出完全不同的增長(zhǎng)趨勢(shì)。

烏帕替尼增長(zhǎng)迅猛,僅用三年時(shí)間就達(dá)到了 25 億美元的營(yíng)收門檻,從第一代 JAK 抑制劑手中搶奪了大量市場(chǎng)份額;托法替布作為第一代 JAK 抑制劑的頭部藥物之一,其營(yíng)收增速在 2020 年突然放緩,受到烏帕替尼沖擊嚴(yán)重;蘆可替尼雖然同樣為第一代 JAK 抑制劑產(chǎn)品,但卻并未受到烏帕替尼的沖擊,整體銷售依然處于穩(wěn)步增長(zhǎng)之中。

圖:三款核心 JAK 抑制劑營(yíng)收,來源:錦緞研究院

之所以出現(xiàn)這樣的局面,其核心原因在于蘆可替尼獨(dú)特的差異化適應(yīng)癥優(yōu)勢(shì)。托法替布的適應(yīng)癥幾乎完全被烏帕替尼所取代,而蘆可替尼的諸多適應(yīng)癥不僅烏帕替尼暫未獲批,甚至沒有其他 JAK 抑制劑成為競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手。

圖:JAK 抑制劑主要適應(yīng)癥,來源:中信證券

不過,這種差異化適應(yīng)癥帶來的優(yōu)勢(shì)很可能將在未來幾年逐漸消失。2022 年 2 月 28 日,F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了 CTI 公司(后被瑞典罕見病 Swedish Orphan Biovitrum AB 收購)的第二代 JAK 抑制劑帕克替尼用于骨髓纖維化,將會(huì)對(duì)蘆可替尼的銷售形成沖擊。

從第一代泛 JAK 抑制劑,向高選擇性的第二代 JAK 抑制劑迭代,這是現(xiàn)階段 JAK 抑制劑核心發(fā)展方向。

02

JAK 抑制劑國(guó)產(chǎn)元年

今年極有可能誕生第一款我國(guó)自主研發(fā)的 JAK 抑制劑,目前已經(jīng)有三款自主創(chuàng)新 JAK 抑制劑進(jìn)入 NDA 階段,分別是澤璟制藥的杰克替尼、恒瑞醫(yī)藥的艾瑪希替尼、迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼。

圖:三款即將獲批的國(guó)產(chǎn) JAK 抑制劑,來源:錦緞研究院

杰克替尼早在 2022 年 10 月就進(jìn)入 NDA 階段,是獲得 NMPA 受理時(shí)間最早的國(guó)產(chǎn) JAK 抑制劑。它是一款泛 JAK 抑制劑,屬于第一代產(chǎn)品,不過由于選擇的是差異化明顯的骨髓纖維化適應(yīng)癥,一旦獲批有望實(shí)現(xiàn)對(duì)蘆可替尼的國(guó)產(chǎn)替代,因此還是較為有價(jià)值的。

較為遺憾的是,杰克替尼原本計(jì)劃在 2023 年獲批上市,但卻并未如愿,可見 NMPA 對(duì)于泛 JAK 的副作用還是十分謹(jǐn)慎的,這增加了杰克替尼商業(yè)化前景的不確定性。

艾瑪昔替尼是第二款進(jìn)入 NDA 階段的國(guó)產(chǎn) JAK 抑制劑,也是第一款進(jìn)入 NDA 階段的國(guó)產(chǎn)第二代 JAK 抑制劑。它申請(qǐng)的適應(yīng)癥為中重度特應(yīng)性皮炎,而在研適應(yīng)癥也與烏帕替尼有較高的重合度,成為烏帕替尼的國(guó)產(chǎn)替代產(chǎn)品正是恒瑞努力的方向。

盡管恒瑞醫(yī)藥野心不小,但卻并沒有差異化的適應(yīng)癥優(yōu)勢(shì),特異性皮炎幾乎是 JAK 抑制劑的必爭(zhēng)之地。不難預(yù)見,雖然艾瑪昔替尼具備國(guó)產(chǎn)化優(yōu)勢(shì),但也需要面對(duì)各路已經(jīng)上市 JAK 抑制劑的沖擊。

戈利昔替尼同屬第二代 JAK 抑制劑,其最顯著的特點(diǎn)在于差異化的適應(yīng)癥布局。它是全球唯一一個(gè)針對(duì) T 細(xì)胞淋巴瘤的高選擇性 JAK1 抑制劑,不僅在國(guó)內(nèi),而且在美國(guó)、澳大利亞等地都開展了關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)。

現(xiàn)階段,T 細(xì)胞淋巴瘤存在較大的治療缺口,如果迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼能夠最終順利獲批,那么將會(huì)很好的填補(bǔ)這塊空白。戈利昔替尼的價(jià)值不僅停留在國(guó)內(nèi),甚至有機(jī)會(huì)沖擊美國(guó)市場(chǎng)。這款藥物的潛力無需多言,但卻沒有人能夠確保 JAK 抑制劑在 T 細(xì)胞淋巴瘤的最終表現(xiàn),仍需要時(shí)間與商業(yè)化數(shù)據(jù)來給出答案。

總的看來,三款即將獲批的 JAK 抑制劑特征鮮明,都有著屬于自己的目標(biāo)市場(chǎng)。盡管他們身上仍存在著不確定性,可考慮到 JAK 抑制劑這些年在國(guó)際上的重磅表現(xiàn),如果三款 JAK 抑制劑順利獲批,那么依然會(huì)引起資本市場(chǎng)的關(guān)注。

03

去 " 黑框警告 " 趨勢(shì)

除第二代產(chǎn)品對(duì)第一代產(chǎn)品的替代邏輯外,JAK 抑制劑還存在另外一重邏輯,那就是去 " 黑框警告 " 邏輯。

2022 年 9 月,BMS 的 TYK-2 抑制劑 Sotyktu 獲批成人中重度斑塊狀銀屑病,由于其作用于非 ATP 結(jié)合位點(diǎn),選擇性更高,安全性更好,是首個(gè)用于慢性炎癥性疾病且沒有黑框警告的 JAK 抑制劑。

對(duì)于 JAK 抑制劑而言,降低副作用一直是聚焦方向,如今 Sotyktu 的極低不良率終于向業(yè)界證明,TYK-2 抑制劑可能就是 JAK 抑制劑的最終答案。伴隨著后續(xù)更多 TYK-2 產(chǎn)品的推出,JAK 抑制劑或?qū)拇藬[脫 " 黑框警告 " 的束縛。今年前三季度,Sotyktu 累計(jì)銷售額已達(dá) 1.07 億美元,相關(guān)機(jī)構(gòu)預(yù)測(cè) Sotyktu 的銷售峰值有望突破 30 億美元。

基于這一邏輯,我們認(rèn)為 TYK-2 產(chǎn)品是 JAK 抑制劑中價(jià)值最高的,這也是為何我們之前如此看好諾誠健華 TYK-2 抑制劑 ICP-332 的原因。跟我們持有同樣看法的還有武田制藥,它們?cè)谌ツ?12 月豪擲 40 億美元首付款拿下了一款處于臨床 III 期的 TYK-2 抑制劑。

歸結(jié)而論,由泛 JAK 抑制劑向第二代產(chǎn)品過渡,這是 JAK 抑制劑短期發(fā)展機(jī)會(huì),也是國(guó)產(chǎn)創(chuàng)新藥實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)替代的機(jī)會(huì);但從長(zhǎng)遠(yuǎn)看,擺脫 " 黑框警告 " 的 TYK-2 抑制劑或許才是 JAK 抑制劑的最終答案,也是核心競(jìng)爭(zhēng)力最集中的體現(xiàn)。

       原文標(biāo)題 : 2024年,國(guó)產(chǎn)JAK抑制劑爆發(fā)元年?

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