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免疫治療時(shí)代的放射治療

前言

將免疫療法引入癌癥治療,從根本上改變了腫瘤的臨床管理。然而,只有少數(shù)患者(約10%至30%)對(duì)免疫治療的單一療法表現(xiàn)出長(zhǎng)期反應(yīng)。此外,還有許多癌癥類型,包括胰腺癌和膠質(zhì)瘤,對(duì)免疫治療有抵抗力。由于放射治療的免疫調(diào)節(jié)作用,放射治療與免疫治療相結(jié)合在一些臨床試驗(yàn)中取得了較好的治療效果。

然而,放射治療是一把雙刃劍,在一定劑量和分割方式下,放射治療也會(huì)削弱免疫系統(tǒng),并非所有臨床試驗(yàn)都表明放射治療和免疫治療相結(jié)合可以提高生存率。因此,闡明放射治療與免疫系統(tǒng)之間的相互作用,有助于優(yōu)化放射治療和免疫治療的協(xié)同效應(yīng)。

放療影響抗腫瘤免疫的正反面

放射治療可以單獨(dú)使用,也可以與其他治療方法(如手術(shù)、化療和免疫治療)結(jié)合使用。一方面,放療增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞的免疫原性,提高了抗腫瘤免疫能力。另一方面,在某些情況下,放射治療可能會(huì)增強(qiáng)患者的局部和全身免疫抑制。

放射治療誘導(dǎo)局部和全身抗腫瘤免疫

電離輻射促進(jìn)細(xì)胞核中雙鏈DNA(dsDNA)的釋放,增加線粒體外膜的通透性,并觸發(fā)細(xì)胞質(zhì)中線粒體DNA(mtDNA)的暴露。dsDNA和mtDNA都是啟動(dòng)cGAS-STING途徑和隨后I型干擾素轉(zhuǎn)錄的有效介質(zhì)。

I型干擾素信號(hào)在激活DC中至關(guān)重要,從而促進(jìn)T細(xì)胞活化和腫瘤控制。放療后腫瘤源性外泌體中dsDNA的積累也促進(jìn)了DC的招募,并直接誘導(dǎo)DC的I型IFN應(yīng)答,這進(jìn)一步促進(jìn)了CD8+T細(xì)胞的招募,為T細(xì)胞活化提供了第三個(gè)信號(hào)。

為了逃避T細(xì)胞的攻擊,MHC I類分子在許多癌細(xì)胞中要么缺失要么低表達(dá)。放射治療上調(diào)了腫瘤細(xì)胞表面的MHC I類分子,并增強(qiáng)了TAA的生成,從而擴(kuò)大了可供呈遞的抗原庫(kù)。此外,細(xì)胞表面的鈣網(wǎng)蛋白暴露、HMGB1和ATP的分泌增強(qiáng)了免疫原性并促使免疫細(xì)胞浸潤(rùn),從而促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應(yīng)。

放射治療還增加了腫瘤浸潤(rùn)免疫刺激細(xì)胞的豐度,并刺激腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞釋放促炎介質(zhì)。趨化因子的釋放,如CXCL9、CXCL10、CXCL11和CXCL16,導(dǎo)致DC、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤(rùn)。

總之,通過(guò)改變腫瘤細(xì)胞表型,觸發(fā)免疫刺激性DAMP的標(biāo)志性釋放,以及增加促炎免疫細(xì)胞的數(shù)量,放療增強(qiáng)了腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)的敏感性,并促進(jìn)了對(duì)癌細(xì)胞的識(shí)別和清除。

放射治療引發(fā)免疫抑制和淋巴細(xì)胞減少

放射治療的導(dǎo)致癌細(xì)胞中dsDNA的積累,從而激活cGAS/STING信號(hào),促進(jìn)I型IFN基因的轉(zhuǎn)錄。然而,干擾素信號(hào)也會(huì)產(chǎn)生有害影響,導(dǎo)致治療抵抗。腫瘤細(xì)胞的重復(fù)照射可誘導(dǎo)慢性I型干擾素和干擾素刺激的基因表達(dá),從而通過(guò)多種抑制途徑介導(dǎo)輻射抵抗和轉(zhuǎn)移傳播。

IFN-γ和I型IFN都負(fù)責(zé)上調(diào)腫瘤細(xì)胞上PD-L1的表達(dá),從而進(jìn)一步誘導(dǎo)T細(xì)胞耗竭,抵抗抗腫瘤免疫。IDO也被I型IFN和IFN-γ上調(diào),作為免疫抑制因子發(fā)揮作用。此外,激活的STING信號(hào)可增強(qiáng)Tregs、MDSC的動(dòng)員,并消除腫瘤免疫原性。局部放療上調(diào)CCL2和CCL5的分泌,這與Tregs和單核細(xì)胞的募集有關(guān)。招募的單核細(xì)胞以TNF-α依賴的方式激活Tregs,從而降低放射治療的療效。此外,通過(guò)分泌IL-10和TGF-β,Tregs增強(qiáng)MDSC的免疫抑制作用并抑制效應(yīng)T細(xì)胞的功能。

淋巴細(xì)胞減少是放射治療中最常見(jiàn)的副作用之一。由于骨髓對(duì)輻射極為敏感,因此在放射治療期間,可能會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的骨髓損傷。即使相對(duì)較低的輻射劑量也會(huì)導(dǎo)致骨髓暫時(shí)功能性消融。當(dāng)骨髓受到中等劑量的輻射時(shí),需要幾年時(shí)間才能恢復(fù)活躍的造血功能。較高的輻射劑量會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的損害。循環(huán)中的外周血單個(gè)核細(xì)胞也對(duì)電離輻射高度敏感。每天重復(fù)進(jìn)行常規(guī)分割放射治療的細(xì)胞毒性足以耗盡遷移的免疫效應(yīng)細(xì)胞。

放射治療導(dǎo)致淋巴細(xì)胞減少的另一個(gè)機(jī)制是通過(guò)淋巴器官的照射。幼稚T細(xì)胞對(duì)輻射極為敏感,即使低劑量照射淋巴組織也會(huì)導(dǎo)致p53介導(dǎo)的快速凋亡。此外,放療誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞分泌Gal-1表現(xiàn)出T細(xì)胞促凋亡活性,并與淋巴細(xì)胞減少和不良生存結(jié)局相關(guān)。

放療與免疫療法的聯(lián)合治療

在過(guò)去的十年中,已經(jīng)批準(zhǔn)了幾種用于癌癥臨床治療的免疫治療藥物。這些免疫治療藥物中已有許多在臨床開展了與放射免疫療法的聯(lián)合治療的測(cè)試。

放療與免疫治療的協(xié)同作用

由于放射治療具有顯著的免疫刺激效應(yīng),它為免疫治療與不同形式的放射治療相結(jié)合提供了理論基礎(chǔ)。

HNSCC的臨床前研究表明,通過(guò)將腫瘤微環(huán)境轉(zhuǎn)化為炎癥環(huán)境,放療使無(wú)反應(yīng)的HNSCC腫瘤對(duì)PD-L1抑制敏感。放療和抗PD-L1抗體協(xié)同減少腫瘤浸潤(rùn)性MDSC的積聚,將T細(xì)胞從抑制性腫瘤免疫微環(huán)境中釋放出來(lái),并增強(qiáng)抗腫瘤作用。放射免疫治療還可在受照區(qū)域外誘導(dǎo)強(qiáng)烈的由CD8+T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)。通過(guò)免疫治療與放療的結(jié)合,患者可以實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)移腫瘤的局部控制和消退。

此外,當(dāng)完全反應(yīng)的小鼠受到重新植入的腫瘤細(xì)胞攻擊時(shí),放療和抗PD-L1藥物的組合會(huì)誘導(dǎo)免疫記憶效應(yīng)。由于復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是癌癥相關(guān)死亡的主要原因,產(chǎn)生記憶免疫反應(yīng)可以有效預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間。

臨床研究表明,放射免疫治療對(duì)患者的生存率有著令人鼓舞的益處。晚期非小細(xì)胞肺癌患者放療后給予Nivolumab治療,PFS中位數(shù)(4.4個(gè)月vs 2.1個(gè)月,p=0.019)和OS中位數(shù)(10.7個(gè)月vs 5.3個(gè)月,p=0.026)比未接受放療的患者顯著延長(zhǎng)。

總之,放射免疫治療重塑了抑制性腫瘤免疫微環(huán)境,促進(jìn)了T細(xì)胞反應(yīng)的產(chǎn)生,識(shí)別并清除了受照射腫瘤部位和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的癌細(xì)胞。

在某些情況下,放療不能增強(qiáng)與免疫治療的聯(lián)合效應(yīng)

免疫治療通過(guò)刺激抗腫瘤免疫反應(yīng)來(lái)消除癌細(xì)胞,而抗腫瘤免疫應(yīng)答主要依賴于激活CD8+T細(xì)胞或利用的免疫細(xì)胞。放射治療可能通過(guò)上調(diào)抑制性免疫細(xì)胞的浸潤(rùn)并直接損傷循環(huán)淋巴細(xì)胞,包括CD8+T細(xì)胞,從而有效地降低免疫治療的療效。因此,放療和免疫治療并不總是顯示協(xié)同效應(yīng)。

盡管抗PD-1抗體與8Gy×2照射聯(lián)合,以CD8+T細(xì)胞依賴性方式增強(qiáng)了原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的控制,并逆轉(zhuǎn)了適應(yīng)性免疫抵抗,但2Gy×10照射后的抗PD-1抗體抑制了DLN內(nèi)腫瘤特異性CD8+T細(xì)胞中IFN的表達(dá),導(dǎo)致缺乏療效。這可能是由于低劑量每日分次放射治療引起的淋巴細(xì)胞減少和免疫抑制。選擇性淋巴結(jié)放療經(jīng)常用于局部腫瘤的治療,旨在解決潛在的亞臨床淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移。然而,當(dāng)與抗CTLA-4抗體結(jié)合時(shí),選擇性淋巴結(jié)照射有助于免疫抑制腫瘤微環(huán)境,與抗CTLA-4抗體單藥治療相比,生存時(shí)間沒(méi)有延長(zhǎng)。此外,盡管放療聯(lián)合抗CTLA-4可導(dǎo)致腫瘤消退,但PD-L1表達(dá)同時(shí)上調(diào),從而導(dǎo)致T細(xì)胞耗竭和耐藥。

與臨床前研究一致,有幾個(gè)臨床試驗(yàn)表明放射治療和免疫治療之間沒(méi)有聯(lián)合作用。一項(xiàng)涉及前列腺癌的3期試驗(yàn)表明,在多西他賽治療后進(jìn)展的患者中,8Gy放療聯(lián)合ipilimumab與單純放療組相比,OS無(wú)顯著差異。臨床前證據(jù)表明,低分割電離輻射與ICIs聯(lián)合應(yīng)用可顯著增強(qiáng)腫瘤控制。然而,旨在評(píng)估nivolumab和SBRT(9Gy×3)在HNSCC中協(xié)同作用的臨床試驗(yàn)未能改善ORR。此外,作為FDA批準(zhǔn)的第一種自體細(xì)胞免疫療法,與安慰劑相比,sipuleucel-T的中位生存期提高了4.1個(gè)月。然而,轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌患者接受300cGy×10劑量放療后,sipuleucel-T組的PFS中位數(shù)與單純sipuleucel-T組相當(dāng)。此外,單用Sipuleucel-T組的累積抗原提呈細(xì)胞和IFN-γ+T細(xì)胞甚至更高。

總之,放療在某些情況下可能會(huì)削弱免疫治療的療效。免疫治療與放療是否協(xié)同作用與多種因素有關(guān)。放療與免疫治療相結(jié)合時(shí),應(yīng)充分考慮放療的免疫調(diào)節(jié)作用。需要進(jìn)行額外的調(diào)查,以確定最佳放療方案、目標(biāo)檢查點(diǎn)和患者隊(duì)列,從而全面評(píng)估放射免疫治療的療效。

增強(qiáng)放療與免疫治療協(xié)同效應(yīng)的策略

為了優(yōu)化放射免疫治療的抗腫瘤效果,應(yīng)考慮幾個(gè)方面,包括探索適當(dāng)?shù)姆派渲委煼桨,考慮免疫治療與放療相結(jié)合時(shí)的時(shí)間表,減少放射治療的免疫抑制作用以及一些放射治療新技術(shù)的應(yīng)用。

選擇合適的放射治療方案

為了優(yōu)化放射免疫治療的效果,放射治療方案應(yīng)設(shè)計(jì)為包括兩個(gè)因素:劑量和分割方式。臨床醫(yī)生根據(jù)經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用常規(guī)放射治療,以實(shí)現(xiàn)局部腫瘤控制和耐受毒性。然而,即使是可耐受的淋巴細(xì)胞減少癥也會(huì)減弱放射治療與免疫治療相結(jié)合的療效。常規(guī)放射治療的發(fā)展沒(méi)有考慮免疫系統(tǒng)的潛在治療效果,這通常會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生不利影響,不利于免疫治療。低分割輻射與ICIs聯(lián)合使用可增強(qiáng)抗腫瘤免疫,從而顯著控制腫瘤。此外,與單次大劑量放療相比,低分割放療也具有優(yōu)越的療效。

研究報(bào)告稱,低分割放療與免疫治療相結(jié)合的療效有所提高。如抗PD-1抗體與8Gy×2,而不是2Gy×10聯(lián)合,增強(qiáng)了原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤的控制。單劑量20Gy局部放療的療效與8Gy×3和6Gy×5相當(dāng)。然而,當(dāng)與抗CTLA-4抗體聯(lián)合時(shí),僅分割放療可顯著改善原發(fā)和繼發(fā)腫瘤部位的腫瘤生長(zhǎng)。

放療方案與ICIs聯(lián)合應(yīng)用時(shí)有一個(gè)特定的治療窗口。放射免疫治療的最終效果取決于對(duì)免疫系統(tǒng)復(fù)雜影響的綜合效果。低分割放療與免疫治療相結(jié)合更為合適。然而,放射治療結(jié)合免疫治療的臨床試驗(yàn)通;诮(jīng)典方案,聯(lián)合免疫治療的最佳放射治療方案仍有待探索。

探索免疫治療與放療相結(jié)合的時(shí)間表

據(jù)報(bào)道,免疫治療給藥方案對(duì)放射治療的腫瘤抑制有顯著影響。同時(shí)給予放療和抗PD?L1治療,而不是序貫治療與長(zhǎng)期腫瘤控制相關(guān)。然而,KEYNOTE-001 的1期臨床試驗(yàn)顯示,在pembrolizumab之前接受任何形式放療的患者均表現(xiàn)出延長(zhǎng)的PFS。此外,在轉(zhuǎn)移性HNSCC患者中,與nivolumab單藥相比,nivolumab同時(shí)接受SBRT并沒(méi)有改善ORR。

因此,最佳順序可能與多種因素有關(guān),如免疫治療的類型、放療方案、腫瘤特征和個(gè)體差異。所有這些因素都應(yīng)考慮在內(nèi),以獲得更好的預(yù)后效果。

縮小放射治療范圍

完整的癌癥免疫循環(huán)在免疫治療中至關(guān)重要,放射免疫治療在放療過(guò)程中保護(hù)淋巴細(xì)胞是很重要的。為了減少放療對(duì)免疫細(xì)胞的負(fù)面影響,必須避免淋巴結(jié)、骨髓和血液的照射。

在過(guò)去二十年中,IMRT以及其他技術(shù)使適形劑量應(yīng)用于放射治療成為可能,從而降低非惡性組織的輻射劑量,同時(shí)確保局部腫瘤的殺瘤劑量。針對(duì)各種適應(yīng)癥的常規(guī)放療方案,如NSCLC、宮頸癌、HNSCC,通常針對(duì)腫瘤部位制定50-70Gy的全劑量,針對(duì)DLN制定45-50Gy的劑量,以達(dá)到預(yù)防覆蓋的目的。由于DLN是T細(xì)胞交叉啟動(dòng)的主要平臺(tái),淋巴組織中的T細(xì)胞對(duì)放療極為敏感,照射無(wú)瘤淋巴結(jié)可能會(huì)干擾抗腫瘤免疫反應(yīng)的啟動(dòng)。因此,頸部淋巴結(jié)陰性患者無(wú)需進(jìn)行預(yù)防性淋巴結(jié)照射。應(yīng)高度重視淋巴結(jié)的保護(hù)。此外,血液循環(huán)和骨髓中的T細(xì)胞對(duì)輻射極為敏感。放射治療期間,有必要減少血管和骨髓的暴露。

放射治療新技術(shù)的應(yīng)用

新技術(shù)的開發(fā)也是將放療對(duì)免疫系統(tǒng)的副作用降至最低的一個(gè)很好的選擇。質(zhì)子放射治療能夠減少向非惡性組織輸送的劑量,并誘導(dǎo)組織相容性抗原和TAAs的上調(diào)。此外,質(zhì)子放療增加了腫瘤細(xì)胞表面鈣網(wǎng)蛋白的暴露,從而增加了CTL對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。將免疫治療與質(zhì)子放射治療相結(jié)合是很有前景的。

重離子放射治療(HIRT)正在成為治療惡性腫瘤的前沿技術(shù)。HIRT可以改變能量并疊加多個(gè)布拉格峰,從而提供更精確的治療。與質(zhì)子放射治療和基于光子的IMRT相比,碳離子放射治療與更高的OS相關(guān)。在治療期間,HIRT將顯著減少淋巴細(xì)胞損傷。因此,HIRT增強(qiáng)了免疫系統(tǒng)在放射免疫治療中的作用。

與臨床應(yīng)用的常規(guī)劑量率約為5Gy/min相比,F(xiàn)LASH放療可以以超高劑量率(>40Gy/s)提供劑量。因此,它可以降低正常組織毒性,同時(shí)保持局部腫瘤控制。通過(guò)提供更高的劑量率,F(xiàn)LASH放療縮短了治療時(shí)間。短的暴露時(shí)間顯著減少了循環(huán)免疫細(xì)胞的輻射。

小結(jié)

免疫治療的療效高度依賴于免疫系統(tǒng)。免疫治療與其他治療方法的結(jié)合應(yīng)充分考慮免疫調(diào)節(jié)作用。放療由于其對(duì)免疫系統(tǒng)的刺激作用而成為理想的伴侶。然而,放射治療具有深遠(yuǎn)的免疫調(diào)節(jié)作用,并非所有放療方案都與免疫治療協(xié)同作用。了解放療的潛在免疫機(jī)制對(duì)于提高放療和免疫治療的協(xié)同效應(yīng)至關(guān)重要。

現(xiàn)有證據(jù)證明,同時(shí)給予低分割放療和免疫治療更有可能提高治療效果。減少照射量也顯示出改善患者預(yù)后的潛力。此外,放療技術(shù)的技術(shù)突破為創(chuàng)造放射免疫治療的最大療效提供了重要機(jī)會(huì)。

參考文獻(xiàn):

1.Radiotherapy:Brightness and darkness in the era of immunotherapy. Transl Oncol.2022May;19:101366.

       原文標(biāo)題 : 免疫治療時(shí)代的放射治療

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