前言

血小板是除紅細(xì)胞外第二豐富的血細(xì)胞類型；它們是從成熟的巨核細(xì)胞脫落且短命（7-10天）的細(xì)胞片段。血小板主要以其在止血和病理性血栓形成中的重要作用而聞名。然而，血小板在其他病理生理過程中也發(fā)揮著關(guān)鍵作用，包括炎癥、組織修復(fù)以及腫瘤生長和轉(zhuǎn)移。

近年來，血小板已被證明與腫瘤動態(tài)相互作用，以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的存活和增殖。1964年，首次在惡性腫瘤患者中發(fā)現(xiàn)血小板增多癥。從那時起，越來越多的臨床證據(jù)表明，癌癥患者血小板計(jì)數(shù)升高與預(yù)后不良之間存在密切關(guān)系。許多臨床前研究進(jìn)一步揭示了血小板和腫瘤細(xì)胞之間的直接和間接串?dāng)_，這維持了腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸和化療耐藥性。例如，血小板可以與腫瘤細(xì)胞表面結(jié)合形成微聚集體，從而建立一個物理屏障，保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫細(xì)胞攻擊。血小板還釋放活性可溶性因子，例如TGF-β和血小板因子4（PF4），促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。這種細(xì)胞間通訊反過來刺激腫瘤細(xì)胞分泌各種細(xì)胞因子，如IL-6和CCL5，以誘導(dǎo)額外的血小板產(chǎn)生并分泌各種促血管生成、促轉(zhuǎn)移和腫瘤細(xì)胞增殖的刺激因子。

因此，進(jìn)一步深入理解血小板對腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制和動態(tài)作用，有助于我們開發(fā)它們在診斷、預(yù)后和監(jiān)測治療反應(yīng)中的應(yīng)用，以及開發(fā)精確的抗血小板策略以進(jìn)行安全有效的臨床癌癥治療。

腫瘤細(xì)胞對血小板的調(diào)節(jié)作用

在卵巢癌、肺癌和胃癌中，血行轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)患者的血小板增多癥發(fā)病率較高，特別是在卵巢癌IV期，血小板增多癥的發(fā)病率可高達(dá)65%。這表明，血小板計(jì)數(shù)的增加可能是某些癌癥的預(yù)測因素，也是監(jiān)測腫瘤進(jìn)展的一種方法。

在卵巢癌中，腫瘤誘導(dǎo)的血小板增多主要?dú)w因于腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生IL-6，IL-6被釋放到血液中，刺激肝臟中血小板生成素（TPO）的產(chǎn)生。隨后，TPO結(jié)合存在于巨核細(xì)胞上的TPO受體c-Mpl，以刺激它們在骨髓內(nèi)的生長和成熟。成熟的巨核細(xì)胞隨后形成血小板前體延伸，最終出芽形成血小板。除了IL-6，腫瘤細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞也分泌粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM–CSF）、CCL5和PF4到腫瘤微環(huán)境中，并刺激血小板的產(chǎn)生。

研究表明，腫瘤細(xì)胞分泌的刺激因子，如血小板激動劑二磷酸腺苷（ADP）和IgG，或功能蛋白和RNA，可導(dǎo)致血小板蛋白質(zhì)組和轉(zhuǎn)錄組特征的顯著變化，增加血小板的促凝血、促血管生成和促轉(zhuǎn)移特性。循環(huán)中的血小板也能夠主動吸收腫瘤衍生的蛋白質(zhì)和mRNA，導(dǎo)致血小板的血小板衍生生長因子（PDGF）、TGF-β和基質(zhì)金屬蛋白酶1（MMP1）水平升高。

血小板含量和結(jié)構(gòu)的改變可誘導(dǎo)血小板過度活躍或活化。血小板聚集研究表明，轉(zhuǎn)移性卵巢癌、胰腺癌和乳腺癌患者的血小板對ADP、腎上腺素和膠原蛋白等激動劑的反應(yīng)，聚集率明顯高于健康供體的血小板。更重要的是，血小板的激活可能導(dǎo)致癌癥相關(guān)血栓形成，如果不治療，可能導(dǎo)致患者血栓栓塞死亡。然而，盡管在理解血小板與腫瘤細(xì)胞的相互作用方面取得了重大進(jìn)展，但對血小板如何響應(yīng)腫瘤信號以改變其活性或生物行為的分子機(jī)制仍知之甚少。

血小板對腫瘤細(xì)胞的直接作用

血小板-腫瘤細(xì)胞的直接接觸觸發(fā)血小板活化和腫瘤細(xì)胞表面周圍的微聚集物形成，這保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫識別。最近的幾項(xiàng)研究表明，與血小板接觸的癌癥細(xì)胞可以以膜融合依賴性或動態(tài)依賴性吞噬方式吞噬整個血小板。血小板粘附受體CD42a可以再循環(huán)到A549細(xì)胞的細(xì)胞膜，這可能有助于轉(zhuǎn)移性病變中癌癥細(xì)胞粘附到血管壁。

此外，在從患者分離的循環(huán)前列腺癌細(xì)胞中，這些細(xì)胞對血小板的吸收導(dǎo)致脂質(zhì)、RNA和蛋白質(zhì)從血小板轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞，增強(qiáng)其干性和增殖能力。這些發(fā)現(xiàn)表明，腫瘤細(xì)胞可以通過吸收、呈遞或利用血小板衍生的脂質(zhì)、核酸和蛋白質(zhì)來逃避免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)其增殖和轉(zhuǎn)移能力。

血小板支持腫瘤微環(huán)境

血小板還可以以非接觸的方式釋放許多促生存、促血管生成和免疫調(diào)節(jié)因子，以構(gòu)建和維持原發(fā)性和轉(zhuǎn)移性腫瘤微環(huán)境。

在原發(fā)性腫瘤中，血小板通過分泌表皮生長因子（EGF）維持腫瘤細(xì)胞增殖。此外，血小板衍生的TGF-β和血清素（5-HT）通過阻礙T細(xì)胞功能和促進(jìn)M1巨噬細(xì)胞向M2表型的轉(zhuǎn)變，促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境。血小板還通過分泌血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）促進(jìn)血管生成，通過分泌TGF-β促進(jìn)腫瘤細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）。血小板衍生生長因子（PDGF）可以募集癌癥相關(guān)的成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)過度沉積，從而阻礙免疫細(xì)胞的腫瘤內(nèi)浸潤。

在循環(huán)中，血小板微聚集物可以覆蓋循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC），以保護(hù)它們免受血液剪切應(yīng)力和免疫監(jiān)測。在腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板微聚集物形成過程中產(chǎn)生的凝血酶誘導(dǎo)纖維蛋白網(wǎng)絡(luò)的產(chǎn)生，以穩(wěn)定血小板微聚集體在CTC表面的結(jié)合。此外，解整合素金屬蛋白酶10（ADAM10）和ADAM17以及血小板分泌的TGF-β還抑制自然殺傷（NK）細(xì)胞的活性。

在遠(yuǎn)處的器官部位，血小板促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮的粘附，并有助于跨內(nèi)皮外滲形成實(shí)體轉(zhuǎn)移灶。微聚集體中血小板上的表面粘附分子，如P-選擇素，可以結(jié)合內(nèi)皮細(xì)胞上存在的粘蛋白，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞在血管內(nèi)皮處的停滯。從血小板釋放的三磷酸腺苷（ATP）隨后與內(nèi)皮細(xì)胞上的P2Y2受體相互作用，以增加內(nèi)皮間隙，促進(jìn)CTC的外滲。同時，血小板分泌的溶血磷脂酸（LPA）可以結(jié)合腫瘤細(xì)胞上存在的LPA受體1，從而增強(qiáng)其侵襲能力。此外，循環(huán)血小板可以吸收腫瘤衍生因子，并將其釋放到轉(zhuǎn)移灶中，以促進(jìn)癌細(xì)胞增殖。

血小板促進(jìn)腫瘤免疫逃逸

血小板與其他非腫瘤細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)一起形成腫瘤細(xì)胞增殖的“土壤”，有助于腫瘤逃避免疫監(jiān)測并抑制抗腫瘤免疫反應(yīng)。腫瘤微環(huán)境中的血小板會破壞抗腫瘤適應(yīng)性免疫反應(yīng)，免疫排斥與CAF活性和腫瘤組織內(nèi)CAF介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)沉積有關(guān)。血小板分泌的不同PDGF亞型可以促進(jìn)CAF的募集、增殖和激活。

血小板還可以通過降低抗原呈遞效率來抑制免疫反應(yīng)。它們可以使單核細(xì)胞分化為功能缺陷的樹突狀細(xì)胞（DC），后者具有較低的抗原吸收能力，并阻斷DC成熟因子Gp96的活性，損害抗原交叉呈遞過程和隨后的幼稚T細(xì)胞活化。此外，血小板分泌的可溶性因子也可以抑制DC激活，減少I型免疫反應(yīng)的啟動。血小板還可以通過表面P-選擇素或分泌的TGF-β直接或間接損害T細(xì)胞受體（TCR）觸發(fā)的T細(xì)胞活化和增殖。血小板也表達(dá)PD-L1并上調(diào)PD-L1在腫瘤細(xì)胞上的表達(dá)以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞耗竭。

有趣的是，在對抗PD-L1治療仍有反應(yīng)的PD-L1陰性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中，檢測到大量血小板浸潤，PD-L1在腫瘤內(nèi)血小板上的表達(dá)可能解釋了免疫檢查點(diǎn)阻斷對PD-L1陰性腫瘤的治療效果。血小板誘導(dǎo)的PD-L1在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)的上調(diào)部分依賴于PDGF和VEGF的分泌。同樣，腫瘤細(xì)胞可以從血小板中獲得RGS18蛋白，該蛋白促進(jìn)HLA-E的表達(dá)，阻礙NK細(xì)胞介導(dǎo)的免疫存活。此外，血小板衍生的微粒可以通過表面P-選擇素選擇性地結(jié)合調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，防止調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞活化為產(chǎn)生IL-17和產(chǎn)生IFN-γ的細(xì)胞。血小板衍生的TGF-β、血清素和PGE2也是誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞免疫抑制分化的強(qiáng)效免疫抑制劑。

血小板促進(jìn)轉(zhuǎn)移

血小板通過將原代腫瘤細(xì)胞動員到血管周圍區(qū)域并賦予它們EMT表型來促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移，這是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的典型標(biāo)志。血小板對腫瘤細(xì)胞的粘附激活了腫瘤細(xì)胞中的Wnt–β-catenin和NF-κB信號通路，增強(qiáng)了EMT相關(guān)基因（如Snail1和Vim6）的轉(zhuǎn)錄。血小板釋放的細(xì)胞外囊泡（PEV）還可以將12-脂氧合酶轉(zhuǎn)移到癌細(xì)胞中，產(chǎn)生12S-羥基二十碳四烯酸，從而促進(jìn)EMT。值得注意的是，如果沒有來自血小板衍生信號的連續(xù)刺激，許多接受EMT的腫瘤細(xì)胞將恢復(fù)到上皮狀態(tài)。在高度血管化的腫瘤區(qū)域中發(fā)現(xiàn)的高豐度血小板可以解釋為什么這些區(qū)域中的腫瘤細(xì)胞通常比血液灌注較少區(qū)域中的細(xì)胞具有更明顯的間充質(zhì)特征。

當(dāng)腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液時，血小板會做出第一反應(yīng)。在實(shí)驗(yàn)性轉(zhuǎn)移性腫瘤模型中，在將腫瘤細(xì)胞靜脈注射到健康小鼠后，會發(fā)生腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集（TCIPA）。這些微聚集體不僅提供了保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫監(jiān)測和血液剪切應(yīng)力損傷的物理屏障，而且還促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的侵襲表型。反過來，微聚集體中的腫瘤細(xì)胞分泌可溶性介質(zhì)，如IgG和HMGB1，它們可以分別結(jié)合血小板表面受體FcγRIIa和TLR4，誘導(dǎo)進(jìn)一步的血小板活化并增強(qiáng)聚集。

腫瘤細(xì)胞在循環(huán)中存活下來后，轉(zhuǎn)移的下一步是將腫瘤細(xì)胞停留在遠(yuǎn)處器官的血管內(nèi)。血小板或血小板衍生的微�？梢酝ㄟ^將表面粘附受體如CD61轉(zhuǎn)移到腫瘤細(xì)胞膜來增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮的能力。血小板還可以通過直接橋接內(nèi)皮與循環(huán)腫瘤細(xì)胞來促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的內(nèi)皮阻滯。血小板上的GPIb-IX-V受體和血管內(nèi)皮上暴露的血管性血友病因子（vWF）之間的相互作用對這一過程至關(guān)重要。此外，血小板能夠介導(dǎo)已經(jīng)粘附的腫瘤細(xì)胞與CTC之間的物理相互作用。

一旦腫瘤細(xì)胞粘附在內(nèi)皮上，下一個挑戰(zhàn)就是穿過內(nèi)皮屏障進(jìn)入組織空間。幾項(xiàng)研究表明，從腫瘤細(xì)胞活化的血小板中釋放的ATP可以作用于內(nèi)皮細(xì)胞上的P2Y2受體，破壞內(nèi)皮細(xì)胞間連接以增強(qiáng)滲透性。血小板還釋放CXCL5、CXCL7和溶血磷脂酸，直接募集粒細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的跨內(nèi)皮遷移。

血小板促進(jìn)化療耐藥性

對于促進(jìn)腫瘤的生長和進(jìn)展，血小板已被證明可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受化療藥物的細(xì)胞毒性。例如，在用順鉑、卡鉑和紫杉醇治療的人類卵巢癌中，血小板釋放物的存在促進(jìn)了腫瘤干細(xì)胞的存活，這表明血小板可以保護(hù)癌細(xì)胞免受化療作用。在體外用吉西他濱處理的人胰腺導(dǎo)管腺癌細(xì)胞中，血小板釋放的腺苷通過與腫瘤細(xì)胞的P2Y12受體結(jié)合來減少細(xì)胞對化療藥物的攝取，從而顯示出對腫瘤細(xì)胞的保護(hù)作用。

此外，研究發(fā)現(xiàn)血小板衍生的微粒在體外將miRNA轉(zhuǎn)移到急性單核細(xì)胞白血病細(xì)胞中，降低了腫瘤細(xì)胞對化療藥物柔紅霉素的敏感性。類似地，在卵巢癌的小鼠腫瘤模型中，用從健康小鼠分離的靜止血小板輸注保護(hù)腫瘤免受多烯紫杉醇誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。總之，這些發(fā)現(xiàn)表明，血小板衍生因子可以靶向?qū)�抗化療耐藥性�?/span>

小結(jié)

血小板有助于腫瘤的生長、進(jìn)展、存活和擴(kuò)散，突出了其作為診斷和預(yù)后生物標(biāo)志物以及治療靶點(diǎn)的潛力。對腫瘤細(xì)胞-血小板相互作用的更深入了解將顯著推動癌癥特異性抗血小板藥物和技術(shù)的發(fā)展，這些藥物和技術(shù)將有助于腫瘤的診斷、預(yù)后和治療。

參考文獻(xiàn)：

1.Thedynamic role of platelets in cancer progression and their therapeuticimplications. Nat Rev Cancer.2023 Dec 1.

       原文標(biāo)題 : 血小板在癌癥進(jìn)展中的動態(tài)作用