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2023-10-25，CDE官網(wǎng)顯示，已受理天津星聯(lián)肽生物科技有限公司（下稱：星聯(lián)肽）的首款多肽偶聯(lián)（PDC）Nectin-4靶向藥物注射用SC-101的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)（IND）。此次申請(qǐng)IND是基于SC-101良好的臨床前數(shù)據(jù)，同時(shí)也符合星聯(lián)肽對(duì)于SC-101的進(jìn)度推進(jìn)的預(yù)期。

圖1. CDE官網(wǎng)截圖

SC-101 是一種多肽偶聯(lián)藥物分子（Peptide-Drug Conjugate, PDC），由靶向Nectin-4 蛋白的多肽和微管蛋白抑制劑經(jīng)連接子偶聯(lián)而成。據(jù)星聯(lián)肽前期報(bào)道，藥物有效荷載為一甲基澳瑞他汀E（MMAE）。

圖2. MMAE結(jié)構(gòu)式

SC-101臨床前研究中表現(xiàn)數(shù)據(jù)良好：體外藥效研究顯示SC-101對(duì)靶標(biāo)親和力高，亞型選擇性好；體內(nèi)藥效模型顯示SC-101給藥后迅速富集到腫瘤部位并在腫瘤細(xì)胞中釋放毒素，毒素以高于IC50數(shù)倍的濃度在腫瘤中維持較長(zhǎng)時(shí)間，支持產(chǎn)品在臨床中維持每周一次的給藥頻率，在和同靶點(diǎn)ADC相同的給藥頻率下，SC-101無(wú)論是藥效還是安全性都有明顯優(yōu)勢(shì)。SC-101在多個(gè)CDX和PDX小鼠體內(nèi)藥效模型中均展示出強(qiáng)大的抑瘤效果，尤其是對(duì)大體積腫瘤（>550 mm3）也展示了極佳的抑瘤效果；DMPK和毒理研究顯示SC-101在體內(nèi)具有較好的分布和代謝性質(zhì)，安全性較好。此外SC-101 采用固相合成，組分均一，生產(chǎn)成本可控。

星聯(lián)肽是國(guó)內(nèi)PDC藥物的探索者，成立以來(lái)主要聚焦多肽偶聯(lián)藥物開(kāi)發(fā)。其由復(fù)健資本新藥創(chuàng)新基金于2022-4孵化設(shè)立并完成種子輪人民幣4550萬(wàn)元融資。2023-2-21，星聯(lián)肽宣布完成5500萬(wàn)人民幣天使輪融資，天使輪融資由復(fù)星醫(yī)藥旗下復(fù)健資本新藥創(chuàng)新基金領(lǐng)投，種子輪創(chuàng)始股東繼續(xù)跟投，蘇州太浩創(chuàng)投和寧波鑫琿等新晉股東共同參與，融資資金主要用于兩個(gè)多肽偶聯(lián)藥物（PDC）產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)、新藥臨床研究申請(qǐng)（IND）和早研平臺(tái)的搭建。靶向Nectin-4的PDC產(chǎn)品SC-101是融資后推進(jìn)的首發(fā)產(chǎn)品，預(yù)計(jì)2024年進(jìn)入Ⅰ期臨床研究。

除了PDC，星聯(lián)肽還在核藥偶聯(lián)藥物（RDC）、納米抗體偶聯(lián)藥物（NDC）等“XDC”領(lǐng)域進(jìn)行探索，這些新藥類型已經(jīng)在臨床前或臨床中展現(xiàn)出治療潛力。

Nectin-4藥物研發(fā)格局

Nectin-4，是一個(gè)低調(diào)的抗癌新興靶點(diǎn)。

目前已了解到Nectin-4在多種癌癥中都會(huì)出現(xiàn)異常表達(dá)，包括膀胱癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和卵巢癌。其中非小細(xì)胞肺癌或漿液性卵巢癌患者的血清Nectin-4水平顯著升高。因此Nectin-4可充當(dāng)監(jiān)測(cè)癌癥復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的標(biāo)志物。

盡管Nectin-4在腫瘤新陳代謝和血管生成上的作用還不明確，但它參與了腫瘤發(fā)育的各個(gè)過(guò)程。換而言之，Nectin-4在腫瘤信號(hào)通路中具有重要的地位。例如，Nectin-4 上調(diào)會(huì)激活(PI3K/AKT）通路，這反過(guò)來(lái)又會(huì)激活膽囊癌和胃癌臨床前模型中的Rac1信號(hào)通路，激活的rac1促進(jìn)遷移細(xì)胞邊緣片狀脂質(zhì)體的形成，并通過(guò)激活β4/SHP-2/c-Src實(shí)現(xiàn)與錨定無(wú)關(guān)的生長(zhǎng)。此外，Nectin-4還會(huì)通過(guò)乳腺癌軸干細(xì)胞中的 PI3K/AKT 軸參與到WNT信號(hào)通路的激活過(guò)程中，從而促進(jìn)癌細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)移。Nectin-4 還會(huì)造成人乳腺導(dǎo)管癌細(xì)胞T47D增殖。

圖2. Nectin-4靶點(diǎn)機(jī)制

因?yàn)镹ectin-4在腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)，而在成人健康組織中表達(dá)量很低，因此它成為藥物開(kāi)發(fā)人員關(guān)注的腫瘤特異性靶點(diǎn)。目前有多家機(jī)構(gòu)在開(kāi)發(fā)靶向Nectin-4的抗癌療法，其中包括抗體偶聯(lián)藥物（ADC）以及多肽偶聯(lián)藥物（PDC）等。

與HER2、EGFR、Trop2等熱門(mén)靶點(diǎn)相比，目前針對(duì)Nectin-4的抗癌靶向藥較少，全球僅有一款A(yù)DC產(chǎn)品Padcev®上市。全球首款靶向Nectin-4 的ADC 藥物是Seagen和Astellas聯(lián)合開(kāi)發(fā)的“first-in-class”新藥Padcev®，于2019 年獲FDA 批準(zhǔn)上市，用于接受過(guò)PD-1/PD-L1抑制劑和鉑類化療藥物的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌治療。試驗(yàn)結(jié)果顯示，相較前期治療方案Padcev®的客觀緩解率達(dá)44%（55/125）。

2023 -4，Padcev®聯(lián)合Keytruda ®獲批用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的一線治療。Padcev®與Keytruda ®聯(lián)合療法在對(duì)比化療治療初治局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的Ⅲ期EV-302臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)亮眼，使用聯(lián)合療法患者的總生存期（OS）是化療組患者的近2倍，降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)53%。此數(shù)據(jù)顯示聯(lián)合療法具有成為初治轉(zhuǎn)移性膀胱癌一線標(biāo)準(zhǔn)療法的潛力，更顯示Nectin-4相關(guān)的偶聯(lián)藥物將在多種實(shí)體瘤種治療具有潛力。

據(jù) Seagen 財(cái)報(bào)顯示，自2021年P(guān)adcev®獲批上市以來(lái)，當(dāng)年的銷售額已達(dá)$340Mn，2022年銷售額為$451Mn。

圖3. Padcev®

目前全球在研Nectin-4的靶向藥物也已有25款，其中8款進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段。值得驕傲的是，除了Padcev外，3款已開(kāi)展臨床研究的Nectin-4 ADC候選藥物均由國(guó)內(nèi)藥企自主研發(fā)，包括邁威生物的9MW2821、百奧泰的BAT8007、石藥集團(tuán)的SYS6002，此外，科倫博泰的SKB410也已獲批臨床。

圖4. 部分Nectin-4的靶向藥物

XDC藥物研發(fā)格局

Daiichi-Sankyo與AstraZeneca合作開(kāi)發(fā)的Her2靶向ADC藥物Enhertu在乳腺癌等領(lǐng)域取得的突破，激發(fā)各大藥企對(duì)XDC藥物在臨床應(yīng)用中的無(wú)限遐想。總的來(lái)說(shuō)，XDC藥物有以下三個(gè)優(yōu)勢(shì)：

第一，可使“老靶點(diǎn)”的價(jià)值充分兌現(xiàn)。已被臨床驗(yàn)證的“老靶點(diǎn)”，相較與各種first-in class的“新靶點(diǎn)”，研發(fā)安全墊大大提高，通過(guò)XDC可通過(guò)偶聯(lián)結(jié)構(gòu)優(yōu)化，通過(guò)靶向載體和有效荷載優(yōu)化原有藥物，進(jìn)一步提高治療效果。目前已經(jīng)上市的抗體、多肽藥物已達(dá)百種之多，這都是有可能通過(guò)XDC手段開(kāi)發(fā)BIC藥物。

第二，結(jié)構(gòu)優(yōu)化空間大，臨床獲益更加顯著。例如，Roche的Kadcyla到Daiichi-Sankyo/AstraZeneca的Enhertu采用同一個(gè)抗體，Enhertu通過(guò)對(duì)連接子和毒素的調(diào)整，將HER2+腫瘤患者的應(yīng)答率提升了一倍之多，尤其在Her2低表達(dá)的患者中展示了良好的治療效果，極大地?cái)U(kuò)大了臨床適用人群，患者無(wú)進(jìn)展生存期也極大地延長(zhǎng)。

第三，“自助餐”式的多樣搭配。除了傳統(tǒng)的以抗體為基礎(chǔ)的ADC，以多肽為代表的PDC，核藥偶聯(lián)藥物（RDC），納米抗體偶聯(lián)藥物（NDC）等，都是拓展XDC在腫瘤治療領(lǐng)域的利器。與此同時(shí)，由于載體與荷載的多樣性，XDC藥物可拓展腫瘤之外的適應(yīng)癥，包括代謝/遺傳疾病/自免等疾病，且有部分藥物在臨床前和臨床階段展示出了優(yōu)異療效。

目前XDC的研發(fā)進(jìn)度也較為迅速。在全球500多項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中，除ADC外的XDC就占有134項(xiàng)，預(yù)計(jì)未來(lái)5年內(nèi)將有17款XDC獲得批準(zhǔn)。相對(duì)于ADC，未來(lái)XDC的想象空間更大。

圖5. XDC藥物示意

PDC是XDC藥物創(chuàng)新研發(fā)中最重要的一個(gè)分支。多肽偶聯(lián)（PDC）藥物是由3個(gè)部分組成的：歸巢肽（homing peptide）、連接子（linker）、細(xì)胞毒性藥物有效荷載（payload），即通過(guò)一個(gè)連接子將特定的多肽序列與細(xì)胞毒素共價(jià)結(jié)合。PDC藥物首先通過(guò)多肽靶向遞送到特定位點(diǎn)(主動(dòng)或被動(dòng)靶向)，然后通過(guò)細(xì)胞穿透肽的膜穿透或受體介導(dǎo)的跨膜作用將PDC有效遞送到細(xì)胞中，最后在環(huán)境刺激或酶作用下通過(guò)特定的鏈斷裂接釋放有效載荷，發(fā)揮藥物作用。

圖6. PDC藥物結(jié)構(gòu)

與ADC藥物相比，PDC具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)：(1)多肽分子尺寸小，載藥量高，更容易穿透腫瘤間質(zhì)，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。(2)多肽是高度可生物降解的，不會(huì)在體內(nèi)引發(fā)任何免疫原性反應(yīng)。(3)部分靶向肽可以通過(guò)改變藥物的細(xì)胞進(jìn)入機(jī)制，消除腫瘤細(xì)胞的耐藥，實(shí)現(xiàn)對(duì)耐藥腫瘤的有效殺傷。(4) PDC的短肽特性使其結(jié)構(gòu)更加靈活，更容易修飾和偶聯(lián)，可以與化學(xué)、蛋白質(zhì)、肽類藥物等多種藥物偶聯(lián)，制備靶向藥物，顯著降低脫靶毒性。(5)肽片段生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，易于規(guī)�；�。因此，PDC在開(kāi)發(fā)靶向給藥體系方面具有很大潛力。

圖7. PDC藥物機(jī)制

PDC市場(chǎng)規(guī)模方面，目前PDC市場(chǎng)還處于發(fā)展初期，上市的PDC腫瘤治療藥物仍較少，市場(chǎng)規(guī)模整體不大。Novartis的Pluvicto®（Lutetium (177 Lu) Vipivotide Tetraxetan）和Advanced Accelerator Applications（Novartis子公司）的Lutathera®（Lutetium Dotatate LU-177）是銷售額最大的兩款PDC藥物，前者適應(yīng)癥為前列腺癌，后者適應(yīng)癥為胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，2022年銷售額分別為$271Mn、$471Mn，共計(jì)$741Mn；2023H1合計(jì)銷售額$750Mn，增長(zhǎng)率預(yù)計(jì)高達(dá)100%。

在研管線方面，PDC上市藥物共有7款（包含診斷試劑），占比7%；Ⅲ、Ⅱ期藥物分別為5款和18款，占比5%和19%；Ⅰ期藥物共14款，占比15%；上市藥物及臨床管線總體數(shù)量不多，且適應(yīng)癥基本都為抗腫瘤。

圖8. PDC藥物管線分布

近年來(lái)，PDC管線中出現(xiàn)了明星管線吸引了行業(yè)內(nèi)的注意。在Nectin-4靶點(diǎn)領(lǐng)域，Bicycle的BT8009進(jìn)入了臨床Ⅰ期，該P(yáng)DC具有通過(guò)Val-Cit可裂解連接子結(jié)合在一起的MMAE有效載荷。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，共納入21名末線UC患者，截至2023-3-31，BT8009的ORR達(dá)43%，其中一名患者完全緩解。在5 mg/m2 QW RP2D的劑量，ORR達(dá)57%，CR達(dá)14%。在RP2D的劑量，未出現(xiàn)3級(jí)及以上的皮膚毒性、眼毒性及神經(jīng)毒性，展現(xiàn)出良好的安全性優(yōu)勢(shì)。BT8009在臨床試驗(yàn)中顯示出令人鼓舞的結(jié)果，并證明在臨床前模型中具有選擇性，且毒性研究顯示有限的脫靶毒性。

BT8009的開(kāi)發(fā)也獲得了FDA的支持。2023-1-4，Bicycle宣布FDA已授予BT8009單一療法快速通道（FTD），用于治療既往接受過(guò)局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的成年患者。2023-10-19，BT8009被選中參加FDA最近啟動(dòng)的化學(xué)、制造和控制（CMC）開(kāi)發(fā)和準(zhǔn)備試點(diǎn)（CDRP）計(jì)劃。

圖9. BT8009結(jié)構(gòu)示意

未來(lái)，隨著以星聯(lián)肽SC-101為代表的藥企逐漸入局，PDC藥物在Nectin-4等抗癌靶點(diǎn)的研發(fā)將會(huì)逐漸火熱。

| 引用資料

[1] Nectin-4 ADC：“小眾”靶標(biāo)，能否異軍突起？

[2] 肽研社：Sudocetaxel Zendusortide進(jìn)入I期臨床，PDC重倉(cāng)癌癥治療

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       原文標(biāo)題 : 國(guó)內(nèi)首個(gè)！星聯(lián)肽多肽偶聯(lián)藥物IND申請(qǐng)獲受理