新的數(shù)據(jù)提供了更多的證據(jù)表明，在大腦中形成一種病態(tài)生物群可能會導致某些形式的阿爾茨海默病和相關(guān)的失智癥。

德雷克塞爾大學

9月13日消息

人類微生物組包括超過 100 萬億微小微生物（真菌、酵母、細菌甚至病毒）的遺傳物質(zhì)，其中大多數(shù)在我們的胃腸道中作為我們健康的守護者。但是，當一個健康的微生物群失去平衡變?yōu)橐粋�“病態(tài)微生物群”時，任何健康問題都可能發(fā)生，從類風濕關(guān)節(jié)炎到細菌性陰道炎。

德雷克塞爾大學（Drexel University）醫(yī)學院的研究人員近日在《細胞與感染微生物學前沿》（Frontiers in Cellular and Infection Microbiology）雜志上發(fā)表的新數(shù)據(jù)，為在大腦中形成一種病態(tài)生物群可能會導致某些形式的阿爾茨海默病和相關(guān)的失智癥提供了更多證據(jù)。

研究于2023年9月13日發(fā)表在《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》（最新影響因子：5.7）雜志上

當生物群落變得不健康時，無論是由于外部病原體的入侵，還是由于存在的微生物種類的相對數(shù)量發(fā)生重大變化，就會發(fā)生生態(tài)失調(diào)或微生物群失衡。這種生態(tài)失調(diào)可以改變?nèi)梭w代謝并引起炎癥，而炎癥與潰瘍性結(jié)腸炎、類風濕關(guān)節(jié)炎和許多其他慢性炎癥性疾病中的組織損傷有關(guān)。

德雷克塞爾大學的研究人員研究了 32 個人（16 名阿爾茨海默病患者和 16 名年齡匹配的無阿爾茨海默病對照者）捐獻的 130 個樣本，發(fā)現(xiàn)所有人的大腦中都有細菌菌群，但阿爾茨海默病患者的大腦顯示出與年齡匹配的對照者截然不同的細菌譜。

該小組使用了 16S rRNA 基因全長測序，這種技術(shù)可以檢測樣本中存在的任何和所有細菌物種。在此過程中，研究人員在幾乎所有受阿爾茨海默病影響的大腦中查明了疾病特異性細菌組，表明這些細菌組是該疾病的強有力的預測因子。

作者檢測到了五個大腦微生物組，其中四個被假設存在于患有阿爾茨海默病的大腦進展的不同時期。作者表示，隨著疾病的進展，觀察到的阿爾茨海默病微生物組很可能變得更具致病性，并在后期階段被表征為病理組。作者假設大腦始于一個健康的生物群落，但隨著疾病的發(fā)展，健康的生物群落被取代，因為一組新的微生物取代了原來的健康微生物，最終出現(xiàn)了阿爾茨海默病的病理生物群。

兩組大腦樣本均取自額葉、顳葉以及內(nèi)嗅皮層。根據(jù)需要在整個大腦中傳遞的微生物組的隨機分布，結(jié)果與一個或多個大腦網(wǎng)絡的失敗一致，然而，現(xiàn)在判斷觀察到的分布模式是否是由于血腦屏障滲漏、大腦的類淋巴系統(tǒng)或聯(lián)會傳播導致的還為時尚早。這些進入大腦的細菌包括痤瘡皮膚桿菌（以前稱為痤瘡丙酸桿菌）、甲基桿菌、芽孢桿菌、柄桿菌、代爾夫特菌、 和 Variovora 。研究人員指出，在阿爾茨海默病的大腦樣本中，這些致病細菌似乎已經(jīng)壓倒并取代了叢毛單胞菌這樣與無失智癥大腦有關(guān)的細菌。

這篇論文的資深作者、醫(yī)學院教授 Garth D. Ehrlich 博士說：“也許，作為健康大腦微生物群一部分的細菌叢毛單胞菌被破壞，是失智癥即將到來的第一個跡象。我們現(xiàn)在提出了一些問題來指導未來的研究，但假設很多。罪魁禍首可能細菌或其他東西，如真菌、寄生蟲或病毒，或者同時出現(xiàn)。”

當病人患有阿爾茨海默病時，他們的大腦會出現(xiàn)炎癥，表現(xiàn)為淀粉樣蛋白的沉積，這是由 Aβ 肽（一種抗菌肽，是固有免疫反應的一部分）導致腦內(nèi)淀粉樣斑塊。同樣，阿爾茨海默病的特征是與細胞中發(fā)現(xiàn)的 tau 蛋白纏結(jié)，這種纏結(jié)的特征是異常磷酸化，最終導致突觸和神經(jīng)元的破壞，但也被證明有助于阻止病原體在大腦中的傳播。

這些蛋白質(zhì)導向的病理（被稱為“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”）幾十年來一直是阿爾茨海默病研究的主要焦點。最近，一些研究提出了細菌、真菌和病毒以及免疫系統(tǒng)和大腦炎癥的作用，從而對這一模型提出了挑戰(zhàn)，一些研究人員將其稱為“病原體假說”。

“多項研究表明，阿爾茨海默病患者的大腦中存在細菌，”醫(yī)學院兼職副教授、該研究的資深作者 Jeffrey Lapides 博士說，"斑塊的成分在體外具有抗微生物特性，可能并不是阿爾茨海默病的直接原因，而是對大腦中細菌的一種反應，有些是良性的，有些是致病性的，可能會造成尚未導致認知缺陷的損害，使其成為致病菌群的一部分。"

這種在阿爾茨海默病患者的大腦中發(fā)現(xiàn)的獨特細菌，也常在神經(jīng)退行性疾病肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）患者的大腦中發(fā)現(xiàn)，這表明，這種細菌可能導致不止一種神經(jīng)系統(tǒng)疾病。

根據(jù)作者的說法，這項研究的下一步是研究其他微生物的可能貢獻，并弄清楚大腦中發(fā)生了什么生理學上的變化，使這種微生物組隨著時間的推移發(fā)生了變化。

Ehrlich 說：“阿爾茨海默病和其他失智癥的發(fā)展是復雜的，可能涉及許多系統(tǒng)的相互作用。我相信，大腦受到的感染越多，患阿爾茨海默病的風險就越高。有許多病原體可能會增加風險。這個病態(tài)生物群不是全部答案，但它是拼圖的一部分。”

根據(jù)研究小組的說法，問題細菌在大腦中的確切位置也是一個懸而未決的問題。研究人員需要更精確地知道細菌在哪里，以便更好地理解它們所扮演的角色。作者發(fā)現(xiàn)，當不健康的病態(tài)生物群位于額葉時，患阿爾茨海默病的可能性非常高，而它不太可能發(fā)生在顳葉。

盡管存在許多未知因素，但作者表示，這是研究微生物組的重要一步。

“我們工作的優(yōu)勢還在于結(jié)合了突破性的測序技術(shù)和最先進、最創(chuàng)新的統(tǒng)計方法，”該研究的主要作者、醫(yī)學院副研究員 Yves Moné 博士說，“微生物組數(shù)據(jù)分析是出了名的具有挑戰(zhàn)性，沒有任何金標準，這項工作可以為微生物組數(shù)據(jù)分析領(lǐng)域做出重大貢獻。”

阿爾茨海默病病原體組計劃是一項全球跨學科合作項目，旨在闡明微生物在阿爾茨海默病、其他失智癥等疾病中的作用

據(jù)阿爾茨海默病協(xié)會估計，美國有 670 萬阿爾茨海默病患者，預計到 2050 年這一數(shù)字將大約翻一番。近年來，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）增加了對失智癥和阿爾茨海默病研究的資助，目前每年有 37 億美元的預算用于診斷和藥物開發(fā)，以及其他可能的治療方法的研究。

Ehrlich 和同事是阿爾茨海默病病原體組計劃（Alzheimer’s Pathobiome Initiative，AlzPI）的成員，該計劃是一個新成立的研究小組，正在開展試點研究，尋找失智癥和阿爾茨海默病患者的感染情況，最終目的是發(fā)現(xiàn)在癥狀出現(xiàn)之前給受感染的患者服用抗微生物藥物是否會減緩或預防疾病癥狀。

創(chuàng)立于1891年的德雷塞爾大學

參考文獻

Source：Drexel University

Could a breakdown in the brain's networks allow infections to contribute to Alzheimer's disease?

Reference：

Yves Moné, Joshua P. Earl, Jaros?aw E. Król, Azad Ahmed, Bhaswati Sen, Garth D. Ehrlich, Jeffrey R. Lapides. Evidence supportive of a bacterial component in the etiology for Alzheimer’s disease and for a temporal-spatial development of a pathogenic microbiome in the brain. Frontiers in Cellular and Infection Microbiology, 2023 DOI: 10.3389/fcimb.2023.1123228

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       原文標題 : 大腦網(wǎng)絡的崩潰會讓感染導致阿爾茨海默病嗎？