一項新研究發(fā)現(xiàn)抑制神經(jīng)元的過度活躍機制，可以逆轉(zhuǎn)與阿爾茨海默病相關(guān)的某些認知表現(xiàn)。

《醫(yī)學快訊》

8月10日消息

拉瓦爾大學（Laval University）和萊斯布里奇大學（University of Lethbridge）的科學家們成功地在阿爾茨海默病的動物模型中逆轉(zhuǎn)了與阿爾茨海默病相關(guān)的某些認知表現(xiàn)。他們的研究結(jié)果發(fā)表在科學雜志《大腦》（Brain）上。

研究于2023年8月8日發(fā)表在《Brain》（最新影響因子：14.5）雜志上

“雖然這還沒有在人類中得到證實，但我們相信我們發(fā)現(xiàn)的機制構(gòu)成了一個非常有趣的治療靶點，因為它不僅減緩了疾病的進展，而且部分恢復(fù)了某些認知功能，”該研究的領(lǐng)導者、醫(yī)學院教授、拉瓦爾大學切爾沃腦研究中心（Cervo Brain Research Centre）的研究員 Yves De Koninck 評論說。

之前的研究表明，即使在阿爾茨海默病癥狀出現(xiàn)之前，那些發(fā)展成這種疾病的人的腦活動就已經(jīng)被打亂了。“大腦中存在神經(jīng)元過度活躍和信號紊亂。我們的假設(shè)是，調(diào)節(jié)神經(jīng)元活躍的機制，更具體地說，是負責抑制神經(jīng)元信號的機制，被打亂了，”研究人員解釋說。

“人腦中神經(jīng)元信號的主要抑制劑是神經(jīng)遞質(zhì) γ-氨基丁酸（GABA）。它與協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白鉀離子-氯離子共轉(zhuǎn)運體2（KCC2）密切合作。這是一個離子泵，位于細胞膜上，在神經(jīng)元內(nèi)外循環(huán)氯離子和鉀離子，” De Koninck 教授說，“維持神經(jīng)元細胞膜上的這種離子泵可以減緩或逆轉(zhuǎn)這種病理。”

細胞膜上 KCC2 的缺失可導致神經(jīng)元過度活躍。一項研究已經(jīng)表明，已故阿爾茨海默病患者大腦中的 KCC2 水平降低。這給了我們研究 KCC2 在阿爾茨海默病動物模型中的作用的想法，”研究人員補充說。

在小鼠實驗中取得的有前景的結(jié)果

為了做到這一點，科學家們使用了表達阿爾茨海默病表現(xiàn)的小鼠系。研究人員發(fā)現(xiàn)，當這些小鼠長到四個月大時，大腦中兩個區(qū)域的 KCC2 水平下降：海馬體和前額皮質(zhì)。這兩個區(qū)域受損也會影響到阿爾茨海默病患者。

根據(jù)這些結(jié)果，研究人員轉(zhuǎn)向了他們實驗室開發(fā)的一種分子——CLP290，這是一種 KCC2 激活劑，可以防止其耗竭。在短期內(nèi)，給 KCC2 水平已經(jīng)降低的小鼠施用這種分子改善了它們的空間記憶和社交行為。從長期來看，CLP290 保護了它們免受認知能力下降和神經(jīng)元過度活躍的影響。

“我們的結(jié)果并不意味著 KCC2 的缺失會導致阿爾茨海默病，” De Koninck 教授堅持認為。“另一方面，它似乎確實會引起離子失衡，導致神經(jīng)元過度活躍，從而導致神經(jīng)元死亡。這表明，通過防止  KCC2 的缺失，我們可以減緩甚至逆轉(zhuǎn)這種疾病的某些表現(xiàn)。”

由于各種原因，CLP290 還不能直接用于人體。De Koninck 教授的團隊正在尋找其他 KCC2 激活分子，使阿爾茨海默病患者能夠很好地耐受。

“我們已經(jīng)開發(fā)出了新的分子，目前正在我們的實驗室進行評估。在進行這項研究的同時，我們正在對用于人類阿爾茨海默病以外的其他用途的藥物進行測試，以評估它們對 KCC2 的影響。重新定位現(xiàn)有的藥物將加速這一新的治療途徑的工作，”研究人員強調(diào)。

創(chuàng)立于1967年的加拿大萊斯布里奇大學

始創(chuàng)于1663年的加拿大拉瓦爾大學

參考文獻

Source：Laval University

A therapeutic target for Alzheimer's disease discovered

Reference：

Iason Keramidis and others, Restoring neuronal chloride extrusion reverses cognitive decline linked to Alzheimer’s disease mutations, Brain, 2023;, awad250, https://doi.org/10.1093/brain/awad250

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       原文標題 : 阿爾茨海默病的治療靶點被發(fā)現(xiàn)