《港灣商業(yè)觀察》王心怡

前次遞表失效后，宜明昂科生物醫(yī)藥技術(shù)（上海）股份有限公司（簡稱“宜明昂科”）再闖港交所。

01

候選產(chǎn)品可能存在不確定性

宜明昂科是一家臨床階段的生物技術(shù)公司，致力于開發(fā)創(chuàng)新腫瘤免疫療法，于2015年6月成立。招股書稱公司是全球少數(shù)能夠采用系統(tǒng)方法利用先天性免疫和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)治療癌癥的生物技術(shù)公司之一。目前公司包含十多款創(chuàng)新候選藥物的管線及八個(gè)正在進(jìn)行的臨床項(xiàng)目。

2021年及2022年，宜明昂科分別實(shí)現(xiàn)營收506.7萬元及53.8萬元，錄得凈虧損分別為7.33億元及4.03億元。公司預(yù)計(jì)2023年的虧損凈額將較2021年及2022年持續(xù)增加，主要是因?yàn)殡S著公司繼續(xù)實(shí)行及擴(kuò)展臨床發(fā)展項(xiàng)目及推進(jìn)臨床前資產(chǎn)的研發(fā)，預(yù)計(jì)產(chǎn)生的研發(fā)開支將不斷增加等。

如果加上2020年虧損的6.6億元，宜明昂科三年合計(jì)虧損了17.96億元。

廣科咨詢首席策略師沈萌向《港灣商業(yè)觀察》指出，香港市場修訂了上市規(guī)則，允許生物醫(yī)藥企業(yè)采用不同的標(biāo)準(zhǔn)，所以其IPO的成功率依舊取決于投資者對標(biāo)的企業(yè)的認(rèn)可程度，也就是企業(yè)在研發(fā)創(chuàng)新上的潛力，以及未來業(yè)績變現(xiàn)的空間。投資這類企業(yè)的目的是二級市場股價(jià)的成長，并非著眼企業(yè)分紅。

從宜明昂科對自身的介紹中，便不乏公司對研發(fā)創(chuàng)新方面的自信：公司稱核心業(yè)務(wù)模式是內(nèi)部發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化新一代免疫腫瘤療法，以解決未被滿足的重大醫(yī)療需求。

新一代、腫瘤治療、未被滿足、重大需求，這樣的字眼無疑為市場描繪出了一張美麗的藍(lán)圖。就在公司指出“可能最終無法成功開發(fā)或上市銷售核心產(chǎn)品”之后，緊隨其后的兩大段行文也多是產(chǎn)品的潛力、候選藥物的臨床及商業(yè)價(jià)值、經(jīng)驗(yàn)豐富且穩(wěn)定的研究團(tuán)隊(duì)等等。

自然，宜明昂科所有候選藥物尚在開發(fā)中，而公司產(chǎn)生收入及實(shí)現(xiàn)盈利的能力取決于能否成功完成候選藥物的開發(fā)、獲得必要監(jiān)管批準(zhǔn)，生產(chǎn)及商業(yè)化候選藥物。公司表示，已于現(xiàn)有候選藥物開發(fā)中投入大量精力及財(cái)務(wù)資源，并預(yù)期候選藥物的開發(fā)及商業(yè)化將繼續(xù)產(chǎn)生大量且不斷增加的開支。

公司認(rèn)為自身面臨的一個(gè)主要風(fēng)險(xiǎn)是，若正在進(jìn)行或未來的臨床前研究及臨床試驗(yàn)結(jié)果對候選產(chǎn)品的安全性及療效沒有定論，若沒有達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)及臨床意義的臨床終點(diǎn)，或若候選產(chǎn)品存在安全問題，公司可能無法或延遲獲得此類候選產(chǎn)品的上市批準(zhǔn)。

宜明昂科提出，雖然候選產(chǎn)品處于臨床試驗(yàn)的早期階段，但其使用可能會(huì)產(chǎn)生副作用。例如，CD47靶向藥物在臨床試驗(yàn)中被證明會(huì)導(dǎo)致血液毒性，如貧血、血小板減少癥和血凝反應(yīng)（紅細(xì)胞凝集）。

公司的核心產(chǎn)品IMM01正是處于臨床階段的新一代CD47靶向分子，擬與其他藥物聯(lián)用治療多種血液腫瘤（包括骨髓增生異常綜合征(MDS)、急性髓系白血病(AML)、慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMML)及經(jīng)典霍奇金淋巴瘤(cHL)）和實(shí)體瘤（其中包括非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、小細(xì)胞肺癌(SCLC)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(HNSCC)及結(jié)直腸癌(CRC)）。

02

安全性問題或是CD47的關(guān)鍵壁壘

根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，預(yù)計(jì)在2024年隨著首個(gè)該類藥物的上市，CD47/SIRPα靶向治療的全球市場有望迅速擴(kuò)大。這一市場預(yù)計(jì)將從2024年的2億美元增加到2030年的124億美元，相當(dāng)于2024年至2030年間的復(fù)合年增長率為108.2%，并在2030年至2035年期間以21.2%的復(fù)合年增長率進(jìn)一步增加至2035年的324億美元。

與全球市場相比，中國的CD47/SIRPα靶向治療市場預(yù)計(jì)將以更快的速度增長。預(yù)計(jì)中國市場規(guī)模將從2024年的0.1億美元增長到2030年的23億美元，相當(dāng)于2024年至2030年間復(fù)合年增長率為162.4%。據(jù)估計(jì)，2035年將進(jìn)一步達(dá)到65億美元，2030年至2035年期間的復(fù)合年增長率為23.6%。

設(shè)計(jì)及開發(fā)有效而安全的CD47靶向藥物需要一定的門檻，尤其是在安全性上。此前多個(gè)CD47抗體的臨床試驗(yàn)已因安全問題暫�；虿糠謺和�，例如BMS（新基）的CC-90002、Surface Oncology的SRF231。

公司在招股書中披露了開發(fā)有效和安全的CD47靶向藥物的壁壘：

血液毒性：安全性問題是CD47的主要問題。除腫瘤細(xì)胞外，CD47也廣泛存在于人體紅細(xì)胞(RBC)和血小板。因此，CD47/SIRPα阻斷劑亦可能與正常血細(xì)胞結(jié)合并引起嚴(yán)重的血液毒性，如貧血、血小板減少癥和血凝反應(yīng)（紅細(xì)胞凝集）。實(shí)際上，一些處于臨床階段的CD47抗體表現(xiàn)出嚴(yán)重的與紅細(xì)胞強(qiáng)勁結(jié)合的現(xiàn)象，導(dǎo)致嚴(yán)重不良反應(yīng)，在某些情況下導(dǎo)致試驗(yàn)暫停或終止。

抗原沉默：由于CD47在正常細(xì)胞上普遍存在表達(dá)，靶向CD47的藥物，尤其是CD47抗體，在給藥后可能被迅速消耗，導(dǎo)致腫瘤組織中藥物暴露受限。“抗原沉默”問題導(dǎo)致需要更高的劑量才能達(dá)到有效濃度最低門檻。更高劑量反過來又會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的血液毒性，尤其是在使用聯(lián)合療法時(shí)。

Fc同型選擇：由于CD47抗體不可避免地與紅細(xì)胞結(jié)合，因此這些抗體大多依賴于效價(jià)較弱的IgG4 Fc區(qū)，需要更高的劑量，并以治療有效性來交換其安全性。相比之下，IgG1 Fc能夠通過與激活Fcγ受體進(jìn)行更有效的結(jié)合，引發(fā)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生強(qiáng)大的抗體依賴的細(xì)胞吞噬作用(ADCP)活性。

T細(xì)胞凋亡：CD47也在T細(xì)胞上表達(dá)。與T細(xì)胞上的特定CD47表位結(jié)合后，某些CD47靶向抗體可能誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致有效性受損、耐藥性和重度副作用。

公司提到，許多臨床階段的CD47抗體已展現(xiàn)因與紅細(xì)胞的結(jié)合活性，而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良反應(yīng)。吉利德的莫洛利單抗（CD47單克隆抗體）是近期的一個(gè)例子。由于研究者報(bào)告的非預(yù)期嚴(yán)重不良反應(yīng)在2022年初的不同試驗(yàn)組中明顯失衡，美國食藥監(jiān)局于2022年初暫時(shí)部分暫停了評估莫洛利單抗在骨髓增生異常綜合征、急性髓系白血病、多發(fā)性骨髓瘤和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤中的臨床試驗(yàn)。由于美國食藥監(jiān)局在對各項(xiàng)試驗(yàn)的安全數(shù)據(jù)作出全面審查后認(rèn)為，臨床申辦者已完美解決該等不足之處，因此美國食藥監(jiān)局已先后取消所有該等部分暫停。

宜明昂科指出相較于CD47抗體，憑借經(jīng)改造的CD47結(jié)合結(jié)構(gòu)域，IMM01不會(huì)在體外與人體紅細(xì)胞結(jié)合。其也在公司的I/II期臨床試驗(yàn)中顯示出對患者良好的安全性和耐受性。

該靶向療法的潛力毋庸置疑，伴隨著的競爭也可以想象。在中國及全球范圍內(nèi)，目前有52種CD47/SIRPα靶向候選藥物正處于臨床開發(fā)階段，包括融合蛋白、單克隆抗體及雙特異性分子，由中國的23家藥物開發(fā)商及中國以外全球的22家藥物開發(fā)商開發(fā)。

據(jù)招股書披露，全球范圍內(nèi)尚無已商業(yè)化的CD47/SIRPα靶向藥物。在藥物研發(fā)企業(yè)中，宜明昂科和Trillium是僅有的兩家在單藥治療臨床試驗(yàn)中觀察到完全緩解(CR)，并顯示出耐受良好的安全性的公司。全球有五款抗SIRPα單克隆抗體處于臨床開發(fā)階段，均為早期階段。

宜明昂科亦在招股書預(yù)期面臨的競爭將隨著新藥進(jìn)入市場及可獲得的領(lǐng)先技術(shù)，而越來越激烈。若沖刺港交所成功將對公司有怎樣的幫助，拭目以待。（港灣財(cái)經(jīng)出品）

       原文標(biāo)題 : 宜明昂科二遞表三年虧18億：產(chǎn)品試驗(yàn)或存不確定性，商業(yè)化變現(xiàn)等待何時(shí)