前言

腫瘤和免疫細(xì)胞的代謝重編程之間的影響是腫瘤免疫應(yīng)答公認(rèn)的的決定因素之一。越來越多的證據(jù)表明，腫瘤代謝不僅在維持腫瘤發(fā)生和生存中起著關(guān)鍵作用，而且還可以通過釋放代謝產(chǎn)物來影響免疫分子（如乳酸、PGE2、精氨酸等）。實(shí)際上，腫瘤和免疫細(xì)胞之間的這種能量相互作用導(dǎo)致了腫瘤生態(tài)系統(tǒng)中的代謝競爭，限制了營養(yǎng)的有效供給，并導(dǎo)致微環(huán)境酸中毒，從而阻礙了免疫細(xì)胞的功能。更有趣的是，在維持體內(nèi)各種類型免疫細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的過程中，代謝重編程也是必不可少的。目前，越來越多的研究指出，免疫細(xì)胞在增殖、分化和執(zhí)行效應(yīng)器功能的過程中會發(fā)生代謝重編程，這對免疫應(yīng)答至關(guān)重要。因此，了解腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞的代謝重編程如何調(diào)節(jié)抗腫瘤免疫反應(yīng)，可以使我們在抗腫瘤免疫治療中尋找到靶向代謝途徑的治療手段。

腫瘤細(xì)胞代謝

能量代謝重編程通過調(diào)節(jié)能量代謝促進(jìn)細(xì)胞快速生長和增殖，被認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞的獨(dú)特標(biāo)志。由于腫瘤是一種異質(zhì)性疾病，其細(xì)胞和結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性使其具有復(fù)雜的代謝模式。

事實(shí)上，腫瘤細(xì)胞主要利用糖酵解途徑快速提供ATP供自身生長，也通過磷酸戊糖途徑（PPP）和絲氨酸代謝途徑為細(xì)胞復(fù)制提供生物大分子。即使在充足的氧氣條件下，腫瘤細(xì)胞仍優(yōu)先利用糖酵解產(chǎn)生ATP，這是眾所周知的有氧糖酵解（Warburg效應(yīng)）。

同時，腫瘤細(xì)胞不僅會分解葡萄糖提供ATP，還會利用谷氨酰胺、絲氨酸、精氨酸、脂肪酸和脂類物質(zhì)促進(jìn)自身增殖。有趣的是，腫瘤細(xì)胞會根據(jù)外界營養(yǎng)物質(zhì)的濃度和不同的應(yīng)激條件，選擇不同的代謝方式產(chǎn)生供自身使用的ATP和生物大分子。

例如，在葡萄糖或谷氨酰胺等營養(yǎng)缺乏的應(yīng)激條件下，腫瘤細(xì)胞通過調(diào)節(jié)PHGDH、PSAT1等代謝酶的表達(dá)，激活癌基因c－Myc，支持腫瘤細(xì)胞的生存，PSPH和絲氨酸合成途徑中的其他代謝酶，增強(qiáng)絲氨酸的從頭合成并維持氧化還原穩(wěn)態(tài)。此外，在缺氧或營養(yǎng)不足的應(yīng)激條件下，腫瘤細(xì)胞通過攝取最小的雙碳脂肪酸（如乙酰乙酸）產(chǎn)生乙酰輔酶A，為自身生存提供能量，并通過生物大分子（如脂肪酸）促進(jìn)自身生存。同樣，腫瘤細(xì)胞還通過酮體分解產(chǎn)生的代謝物可以進(jìn)入TCA（三羧酸）循環(huán)，為細(xì)胞生存提供ATP。因此，腫瘤細(xì)胞的代謝模式是復(fù)雜多變的，它會根據(jù)不同的環(huán)境選擇適合自身生存的最佳代謝模式。

免疫細(xì)胞代謝

免疫系統(tǒng)包含多種免疫細(xì)胞，如巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞。當(dāng)身體處于穩(wěn)定狀態(tài)時，這些細(xì)胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，當(dāng)身體受到感染、炎癥或其他外部物質(zhì)的刺激時，這些細(xì)胞會迅速被激活并作出反應(yīng)。

有趣的是，類似腫瘤細(xì)胞的復(fù)雜代謝模式也存在于免疫細(xì)胞中。最近的研究表明，在靜息狀態(tài)和激活狀態(tài)下，免疫細(xì)胞的能量消耗存在顯著差異。例如，幼稚T細(xì)胞的新陳代謝基本上是靜態(tài)的，顯示出零增殖，因此只需要維持最基本的營養(yǎng)素攝入、最小的糖酵解速率和最小的生物合成。ATP主要由氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生。一旦被外部刺激激活進(jìn)入效應(yīng)T細(xì)胞（Teff），它就表現(xiàn)為代謝激活狀態(tài)，增加營養(yǎng)吸收，增加糖酵解速率，蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和核苷酸的合成積累。同時，線粒體耗氧量降低，最終T細(xì)胞獲得生長增殖能力，產(chǎn)生子代細(xì)胞，發(fā)揮殺傷作用。

此外，活化的中性粒細(xì)胞、M1巨噬細(xì)胞、iNOS表達(dá)的樹突狀細(xì)胞（DC）主要依靠糖酵解提供能量。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、M2巨噬細(xì)胞主要依靠脂肪酸氧化（FAO）產(chǎn)生的氧化磷酸化來提供能量。不同的代謝模式也影響不同免疫細(xì)胞亞群的分化。

腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的營養(yǎng)競爭

代謝轉(zhuǎn)換不是癌細(xì)胞獨(dú)有的，也是其他快速增殖細(xì)胞的特征，如活化T細(xì)胞、Treg細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等。葡萄糖是腫瘤細(xì)胞吸收和消耗最多、依賴性最強(qiáng)的營養(yǎng)物質(zhì)，也是免疫細(xì)胞活化、分化和功能所必需的重要能量物質(zhì)。

研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤可通過競爭性攝取葡萄糖抑制腫瘤浸潤T細(xì)胞的功能，即使有足夠的腫瘤抗原供T細(xì)胞識別。此外，腫瘤細(xì)胞的糖酵解活性可能會限制TIL細(xì)胞的葡萄糖消耗，從而導(dǎo)致T細(xì)胞衰竭和免疫逃逸。

雖然腫瘤微環(huán)境下葡萄糖的競爭性攝取是T細(xì)胞功能受損的原因，但氨基酸、谷氨酰胺、脂肪酸和其他代謝物或生長因子以及細(xì)胞表面相應(yīng)轉(zhuǎn)運(yùn)體的表達(dá)同樣是影響免疫細(xì)胞功能的重要因素。此外，高水平的乳酸和低pH值、缺氧和高水平的ROS在TME中同樣普遍存在，最終導(dǎo)致腫瘤進(jìn)展和免疫逃逸。因此，靶向腫瘤中的這些代謝途徑可能是克服腫瘤和免疫系統(tǒng)之間代謝競爭的有害影響，增強(qiáng)腫瘤免疫原性的一種有希望的策略。

腫瘤代謝產(chǎn)物對腫瘤免疫的影響

除了營養(yǎng)消耗外，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的代謝物也會對微環(huán)境中的免疫細(xì)胞產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。

乳酸

腫瘤的異常糖酵解是指腫瘤細(xì)胞即使在氧氣充足的情況下，也會消耗大量的葡萄糖并產(chǎn)生大量的乳酸，相應(yīng)的OXPHOS生成率較低。乳酸在細(xì)胞中積累，然后通過激活細(xì)胞膜上的單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（MCT），特別是單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4（MCT4）輸出到細(xì)胞外環(huán)境，最終形成酸性TME。TME的低pH值已被證明有利于選擇更具侵襲性的腫瘤細(xì)胞，并抑制腫瘤免疫以促進(jìn)腫瘤進(jìn)展。

此外，最近的臨床研究發(fā)現(xiàn)，隨著患者腫瘤負(fù)荷的增加，血清乳酸水平顯著升高。實(shí)際上，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的乳酸可能通過促進(jìn)IL－23和IL－17介導(dǎo)的炎癥而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。除了調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)外，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAF）產(chǎn)生的乳酸也可以被腫瘤細(xì)胞用作替代營養(yǎng)源。

乳酸還會影響NK細(xì)胞的功能，進(jìn)而損害IFN－γ的分泌。機(jī)制研究表明，NK細(xì)胞過量攝入病理濃度的乳酸可引起細(xì)胞內(nèi)酸化，抑制活化T細(xì)胞核因子（NFAT）信號的上調(diào)，導(dǎo)致NFAT調(diào)節(jié)的IFN－γ產(chǎn)生減少，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。

谷氨酰胺

谷氨酰胺代謝作為一個整體是腫瘤細(xì)胞代謝的關(guān)鍵因素。谷氨酰胺對核苷酸合成、氨基酸生成、氧化還原平衡、糖基化、細(xì)胞外基質(zhì)生成、自噬和表觀遺傳學(xué)非常重要。研究表明谷氨酰胺在正常細(xì)胞和癌細(xì)胞的生長中起著重要作用。在營養(yǎng)缺乏的情況下，癌細(xì)胞可以通過分解大分子獲得谷氨酰胺。

除了腫瘤細(xì)胞外，谷氨酰胺在免疫細(xì)胞中有很高的利用率，以支持細(xì)胞命運(yùn)決定和免疫反應(yīng)，如淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，缺乏谷氨酰胺可抑制T細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。此外，谷氨酰胺代謝在激活免疫細(xì)胞和調(diào)節(jié)CD4＋T細(xì)胞向炎癥亞型轉(zhuǎn)化中起著重要作用。

谷氨酰胺在巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞中有很高的利用率，隨著谷氨酰胺利用率的增加，免疫細(xì)胞凋亡率明顯降低。通過阻斷腫瘤細(xì)胞內(nèi)的谷氨酰胺途徑，增加腫瘤微環(huán)境中氨基酸的含量，可以增強(qiáng)免疫細(xì)胞的殺傷作用。這提示以谷氨酰胺代謝為靶點(diǎn)可能成為治療癌癥的新方法。

PGE2

花生四烯酸是一類重要的二十碳五烯酸，與腫瘤細(xì)胞必需脂肪酸有關(guān)，是合成前列腺素的重要底物。PGE2是細(xì)胞內(nèi)重要的細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，也是炎癥反應(yīng)中一種高度活躍的炎癥介質(zhì)，也可以作為免疫抑制因子參與免疫反應(yīng)。腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞衍生的PGE2或其他來源的PGE2可通過刺激血管生成、細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞侵襲并參與腫瘤進(jìn)展，并通過多種信號途徑抑制細(xì)胞凋亡以促進(jìn)細(xì)胞存活。

此外，PGE2還可以通過自分泌和旁分泌的方式影響微環(huán)境中的其他細(xì)胞，破壞免疫反應(yīng)。例如，PGE2通過抑制Th1分化、B細(xì)胞功能、T細(xì)胞活化和過敏反應(yīng)來抑制免疫反應(yīng)，此外，PGE2還可以對自然免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用。更重要的是，腫瘤細(xì)胞分泌的PGE2的積累可以將具有抑瘤作用的M1巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為促進(jìn)癌癥的M2巨噬細(xì)胞。腫瘤細(xì)胞分泌的PGE2也能刺激髓系細(xì)胞分泌促癌因子CXCL1、IL－6和粒細(xì)胞集落刺激因子（G－CSF），抑制脂多糖（LPS）刺激的髓系細(xì)胞分泌TNF－α和IL－12，抑制I型干擾素依賴的天然免疫細(xì)胞的活化，并抑制T細(xì)胞靶向腫瘤抗原，從而達(dá)到免疫逃逸和腫瘤發(fā)生的目的。

精氨酸

大多數(shù)腫瘤細(xì)胞缺乏ASS1（精氨琥珀酸合成酶1），這是一種產(chǎn)生精氨酸的關(guān)鍵酶，因此會導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)精氨酸合成能力的喪失。在這種情況下，腫瘤細(xì)胞會利用外源性精氨酸來彌補(bǔ)精氨酸的缺乏所造成的細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵代謝酶的缺乏。有趣的是，精氨酸代謝在T細(xì)胞活化和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中也起著至關(guān)重要的作用。

在細(xì)胞內(nèi)，精氨酸主要通過精氨酸酶（ARG）和一氧化氮合酶（NOS）的反應(yīng)生成尿素、L－鳥氨酸和一氧化氮。研究報告，在TME中積聚表達(dá)ARG1的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞，包括M2樣腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAM）、耐受性DC和Treg細(xì)胞，可能通過降解精氨酸抑制抗腫瘤免疫，從而限制T細(xì)胞對這種氨基酸的利用。

更重要的是，有研究指出，腫瘤細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中吸收的精氨酸主要由髓系細(xì)胞提供（巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、髓系抑制細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）。這意味著腫瘤細(xì)胞會消耗TME中大量的精氨酸，從而導(dǎo)致TME中精氨酸的缺乏，因此抗腫瘤免疫細(xì)胞的激活必然受到抑制。因此，補(bǔ)充精氨酸和防止精氨酸在TME中降解是重新激活T細(xì)胞介導(dǎo)和NK細(xì)胞介導(dǎo)免疫應(yīng)答的非常具有吸引力的策略。

色氨酸

色氨酸是生物體進(jìn)行蛋白質(zhì)合成和其他生命代謝活動所必需的氨基酸。實(shí)際上，色氨酸降解主要是由兩種不同的雙加氧酶：IDO1（吲哚胺－2，3－雙加氧酶）和TDO2（色氨酸－2，3－雙加氧酶）將色氨酸轉(zhuǎn)化為犬尿酸。這些色氨酸降解酶在腫瘤細(xì)胞中的高水平表達(dá)可促進(jìn)腫瘤進(jìn)展，并與胃腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。

由于T細(xì)胞的活化對周圍環(huán)境中色氨酸的濃度極為敏感，微環(huán)境中的色氨酸被腫瘤細(xì)胞大量代謝利用，從而導(dǎo)致色氨酸的缺乏，會引發(fā)T細(xì)胞凋亡。IDO1抑制劑已被證明可以減輕TME中的免疫抑制，并在臨床前模型中促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞的活化。IDO1抑制劑聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）治療黑色素瘤的療效正在評估中。

脂肪酸

腫瘤細(xì)胞通常具有增加的從頭脂肪酸合成速率，以將能量生產(chǎn)轉(zhuǎn)移到合成代謝途徑，從而產(chǎn)生質(zhì)膜磷脂和信號分子。同時，脂肪酸合成為免疫細(xì)胞增殖提供了細(xì)胞膜和其他關(guān)鍵的脂質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)，也是炎癥巨噬細(xì)胞分化和功能所必需的。

此外，脂質(zhì)代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸、長鏈脂肪酸、膽固醇等）在腫瘤浸潤的髓系細(xì)胞（包括MDSCs、DCs和TAM）中的異常積聚，已被證明通過代謝重編程使這些免疫細(xì)胞向免疫抑制和抗炎表型傾斜。因此，許多學(xué)者認(rèn)為脂肪酸對免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)機(jī)制不是改變細(xì)胞膜的組成或成為炎癥介質(zhì)，而是脂肪酸直接參與細(xì)胞內(nèi)的信號傳遞。

膽固醇

膽固醇是細(xì)胞膜表面的重要組成部分�？焖僭鲋车募�(xì)胞需要更多的膜結(jié)構(gòu)和更多的膽固醇合成。腫瘤細(xì)胞中膽固醇的高表達(dá)可以保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫監(jiān)視并抵抗藥物治療。腫瘤細(xì)胞引起的高膽固醇可促進(jìn)T細(xì)胞抑制性免疫檢查點(diǎn)的表達(dá)，從而使其失去抗腫瘤作用。更重要的是，研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞中膽固醇濃度遠(yuǎn)高于免疫細(xì)胞，免疫細(xì)胞中膽固醇濃度越高，PD－1、LAG－3、TIM－3等免疫檢測點(diǎn)的表達(dá)越高，同樣，免疫細(xì)胞也容易發(fā)生凋亡，細(xì)胞毒性和增殖能力越低。事實(shí)上，高膽固醇會破壞T細(xì)胞的脂質(zhì)代謝網(wǎng)絡(luò)，從而抑制免疫功能。

代謝酶對腫瘤免疫的影響

臨床研究的結(jié)果顯示，人類腫瘤中的有氧糖酵解活性與宿主抗腫瘤免疫反應(yīng)和抗腫瘤免疫治療的治療結(jié)果呈負(fù)相關(guān)。例如，糖酵解途徑中的三種限速酶，包括己糖激酶2（HK2）、磷酸果糖激酶1（PFK1）和丙酮酸激酶M2（PKM2），作為肝癌的標(biāo)志，通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)免疫逃逸，如AMPK、PI3K／Akt、HIF－1α、c－Myc和肝細(xì)胞癌中的非編碼RNA。

除了糖酵解酶外，膽固醇代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)酶對免疫細(xì)胞的功能、產(chǎn)生和活性也有重要影響。研究發(fā)現(xiàn)，T細(xì)胞代謝途徑中的膽固醇酯酶ACAT1是一個很好的調(diào)節(jié)靶點(diǎn)。抑制ACAT1的活性可以大大提高CD8＋T細(xì)胞的抗腫瘤功能。

此外，細(xì)胞外核苷酸酶CD39和CD73能顯著上調(diào)腫瘤細(xì)胞外腺苷含量，導(dǎo)致免疫耐受，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤生長失控。

代謝信號通路對腫瘤免疫的影響

mTOR信號通路

哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是一種從酵母到哺乳動物高度保守的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長和代謝中發(fā)揮重要作用。mTOR有兩種不同的結(jié)構(gòu)和功能：mTOR復(fù)合體1（mTORC1）和mTOR復(fù)合體2（mTORC2）。mTORC1可以促進(jìn)蛋白質(zhì)和核酸合成等合成代謝，抑制自噬等分解代謝，mTORC2可參與谷氨酰胺代謝，通過激活A(yù)GC激酶調(diào)節(jié)其細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)體來增加谷氨酰胺的攝取。

腫瘤細(xì)胞的mTOR信號通路通過影響腫瘤免疫促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。例如，mTORC1能促進(jìn)PD－L1的表達(dá)，抑制Treg細(xì)胞、NK細(xì)胞和T細(xì)胞的浸潤，從而使腫瘤細(xì)胞逃避免疫細(xì)胞的殺傷。對黑色素瘤的研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞分泌抑制性細(xì)胞因子，減少T細(xì)胞向腫瘤微環(huán)境的浸潤，使腫瘤細(xì)胞在mTORC2誘導(dǎo)的AKT活化后對免疫檢查點(diǎn)抑制劑產(chǎn)生抵抗。

AMPK信號通路

AMPK是調(diào)節(jié)細(xì)胞能量穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵分子，這種激酶的激活是對細(xì)胞內(nèi)ATP消耗的應(yīng)激反應(yīng)，如低血糖、缺氧、缺血和熱休克。AMPK負(fù)調(diào)控ATP消耗生物合成過程，包括糖異生、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)合成。有趣的是，AMPK激活與免疫信號通路協(xié)同調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫，并控制能量代謝，從而影響免疫細(xì)胞的激活。

有令人信服的證據(jù)表明，AMPK激活通過抑制促炎信號通路來阻止炎癥反應(yīng)。例如，在巨噬細(xì)胞中，AMPK的激活促進(jìn)了M1促炎巨噬細(xì)胞向M2抗炎表型的極化。此外，AMPK激活調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中抗炎細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)，例如，增強(qiáng)IL－10誘導(dǎo)的對LPS刺激的細(xì)胞因子產(chǎn)生的抑制。

此外，AMPK的激活通過調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞的能量代謝，在T淋巴細(xì)胞的分化和功能中起重要作用。這些結(jié)果清楚地表明AMPK信號在控制能量代謝和免疫反應(yīng)之間的平衡。

腺苷信號通路

腫瘤微環(huán)境中積累的腺苷通過與細(xì)胞表面腺苷2A受體（A2AR）結(jié)合，抑制多種免疫細(xì)胞（包括細(xì)胞毒性T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞）的抗腫瘤功能。外核苷酸酶CD39和CD73是細(xì)胞表面分子，分別通過將ATP分解為AMP和將AMP分解為腺苷來控制腺苷的產(chǎn)生。Treg細(xì)胞可表達(dá)CD39，并通過腺苷－A2AR信號軸參與TME的免疫抑制。靶向CD39和CD73以抑制腺苷的產(chǎn)生是增強(qiáng)抗腫瘤免疫的一個非常有吸引力的策略。

小結(jié)

顯然，靶向腫瘤和／或免疫細(xì)胞的代謝重編程可與抗腫瘤免疫產(chǎn)生協(xié)同作用。了解和利用腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的代謝串?dāng)_，有可能提高免疫治療通常獲得的低應(yīng)答率。盡管各種代謝藥物和免疫療法的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)在臨床試驗(yàn)中得到應(yīng)用，但要充分發(fā)揮聯(lián)合療法的治療潛力，必須努力更好地了解腫瘤免疫逃避的代謝機(jī)制和免疫細(xì)胞的代謝需求。

值得注意的是，腫瘤細(xì)胞的代謝程序不僅影響免疫細(xì)胞的抗原提呈和識別，而且免疫細(xì)胞的代謝程序也會影響其功能，最終導(dǎo)致腫瘤免疫功能的改變。因此，代謝干預(yù)不僅可以改善免疫細(xì)胞對腫瘤的反應(yīng)，而且可以增加腫瘤的免疫原性，從而擴(kuò)大可以用免疫療法有效治療的癌癥的范圍。

       原文標(biāo)題 : 腫瘤代謝重編程與免疫應(yīng)答