如果我們想要提高對阿爾茨海默病的理解和治療，那么識別阿爾茨海默病的遺傳風(fēng)險因素是至關(guān)重要的。

法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院4月4日消息

人類基因組分析的進(jìn)展以及全基因組關(guān)聯(lián)研究現(xiàn)在正在導(dǎo)致該領(lǐng)域的重大進(jìn)展。歐洲、美國和澳大利亞的研究人員已經(jīng)確定了與阿爾茨海默病相關(guān)的 75 個基因組區(qū)域。其中 42 個區(qū)域是新發(fā)現(xiàn)的，這意味著它們以前從未與這種疾病有關(guān)聯(lián)。這些發(fā)現(xiàn)發(fā)表在《自然－遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上，帶來了有關(guān)生物學(xué)機(jī)制的新知識，并為治療和診斷開辟了新途徑。

研究于2022年4月4日發(fā)表在《Nature Genetics》（最新影響因子：38．330）雜志上

阿爾茨海默病是最常見的失智癥，法國約有 120 萬人受其影響。這種復(fù)雜的、多因素的疾病通常在  65 歲以后發(fā)生，有很強的遺傳成分。大多數(shù)病例被認(rèn)為是由不同的遺傳易感性因素與環(huán)境因素相互作用造成的。

盡管我們對這種疾病的認(rèn)識在不斷提高，但目前還無法治愈。現(xiàn)有的藥物主要用于減緩認(rèn)知能力下降和減少某些行為障礙。為了更好地理解疾病的起源，研究的主要挑戰(zhàn)之一是通過識別起作用的病理生理過程來更好地表征其遺傳風(fēng)險因素，從而提出新的治療靶點。

作為一項國際合作的一部分，來自法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院（Inserm）、里爾巴斯德研究所（Institute Pasteur De Lille）、里爾大學(xué)醫(yī)院（Lille University Hospita）和里爾大學(xué)（Université de Lille）的研究人員，在 Inserm 研究主任 Jean－Charles Lambert 的協(xié)調(diào)下，對迄今為止建立的最大的阿爾茨海默病患者群體進(jìn)行了一項全基因組關(guān)聯(lián)研究（genome－wide association study，GWAS）。

法國國家健康與醫(yī)學(xué)研究院研究主任Jean－Charles Lambert 教授

受基因組分析進(jìn)展的鼓舞，這些研究包括分析數(shù)萬或數(shù)十萬人的整個基因組，無論健康或患病，目的是確定與該疾病特定方面相關(guān)的遺傳風(fēng)險因素。

通過這種方法，科學(xué)家們能夠識別出與阿爾茨海默病相關(guān)的 75 個基因組區(qū)域（位點），其中 42 個區(qū)域以前從未與這種疾病有關(guān)。Lambert 解釋說：“在這一重大發(fā)現(xiàn)之后，我們對這些區(qū)域進(jìn)行了描述，以便賦予它們與我們的臨床和生物學(xué)知識相關(guān)的意義，從而更好地理解細(xì)胞機(jī)制和發(fā)揮作用的病理過程�！�

突出病理現(xiàn)象

在阿爾茨海默病中，已經(jīng)有兩種大腦病理現(xiàn)象被證實：即 β－淀粉樣肽的積累和聚集在神經(jīng)元中的過度磷酸化的 Tau 蛋白。

在這里，科學(xué)家們證實了這些病理過程的重要性。他們對不同基因組區(qū)域的分析證實，其中一些區(qū)域與淀粉樣肽的產(chǎn)生和 Tau 蛋白的功能有關(guān)。

此外，這些分析還揭示了先天免疫功能障礙和小膠質(zhì)細(xì)胞（存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的免疫細(xì)胞，通過清除有毒物質(zhì)發(fā)揮“垃圾收集器”的作用）在阿爾茨海默病中起作用。

最后，本研究首次表明腫瘤壞死因子α （TNF－α）依賴的信號通路參與了疾病。

這些發(fā)現(xiàn)證實并增加了我們對疾病病理過程的認(rèn)識，并為治療研究開辟了新的途徑。例如，他們證實了以下的效用：針對淀粉樣蛋白前體的治療的臨床試驗的進(jìn)行，幾年前開始的小膠質(zhì)細(xì)胞研究的繼續(xù)，以及靶向 TNF－α 信號通路。

風(fēng)險評分

根據(jù)他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員還設(shè)計了一個遺傳風(fēng)險評分，以便更好地評估哪些認(rèn)知障礙患者會在其臨床表現(xiàn)后的三年內(nèi)繼續(xù)發(fā)展為阿爾茨海默病。“雖然這個工具目前根本不打算用于臨床實踐，但在建立治療試驗以便根據(jù)參與者的風(fēng)險對參與者進(jìn)行分類并改進(jìn)對正在測試的藥物的評估時，它可能非常有用，” Lambert 解釋道。

為了驗證和擴(kuò)展他們的發(fā)現(xiàn)，該團(tuán)隊現(xiàn)在希望在更廣泛的群體中繼續(xù)研究。除了對阿爾茨海默病遺傳因素的詳盡描述之外，該團(tuán)隊還在開發(fā)多種細(xì)胞和分子生物學(xué)方法，以確定它們在其發(fā)展中的作用。

此外，由于基因研究主要是在高加索人群體中進(jìn)行的，未來的考慮之一是在其他群體中進(jìn)行同樣類型的研究，以確定不同群體的風(fēng)險因素是否相同，這將加強它們在病理生理過程中的重要性。

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       原文標(biāo)題 : 阿爾茨海默病：確定了 75 種遺傳風(fēng)險因素以更好地了解病理