關(guān)注小藥說藥，一起成長！  

前言

免疫療法已經(jīng)徹底改變了晚期惡性腫瘤患者的治療方式。免疫檢查點抑制劑（ICI）通過負性調(diào)節(jié)T細胞的免疫檢查點蛋白，如細胞毒性T淋巴細胞蛋白4（CTLA－4）、程序性細胞死亡受體1（PD－1）和程序性細胞死亡配體1（PD－L1），從而實現(xiàn)免疫激活和抗腫瘤反應。

ICIs目前已被美國食品和藥物管理局（FDA）批準用于治療多種實體和血液系統(tǒng)惡性腫瘤。然而，ICIs也與免疫激活相關(guān)的廣泛的自身免疫和自身炎癥不良事件有關(guān)，稱為免疫相關(guān)不良事件（irAE）。它們可能是非常嚴重和永久性的，嚴重損害生活質(zhì)量，通過劑量限制效應影響治療效果，甚至導致死亡。irAE可能發(fā)生在任何器官系統(tǒng)中，89％接受CTLA－4抑制劑治療的患者、74％接受PD－1／PD－L1抑制劑治療和90％接受聯(lián)合治療的患者都會受到irAE的影響。

到目前為止，中重度irAE的治療大多是經(jīng)驗性的，全身皮質(zhì)類固醇作為一線治療，免疫調(diào)節(jié)劑采用原發(fā)性自身免疫性疾病中基于免疫的方法作為二線治療。盡管對急性irAE有效，但長期皮質(zhì)類固醇使用具有顯著的全身毒性。Janus激酶（JAK）／信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子（STAT），Bruton酪氨酸激酶（BTK），絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）－相互作用的絲氨酸／蘇氨酸蛋白激酶1和2（MNK1／2）途徑已被證明有助于原發(fā)性自身免疫性疾病和irAE的適應性和先天性免疫反應。因此，針對這些激酶途徑代表了一種潛在的治療策略，用于管理ICI誘導的毒性。

irAE的組織病理學和生物學基礎(chǔ)

對不同受累器官系統(tǒng)的特定組織病理學觀察表明，irAE是由不同的免疫致病機制觸發(fā)的。在組織病理學上，涉及皮膚（如斑丘疹）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、胃腸道和肌肉骨骼系統(tǒng)的irAE都可以看到以淋巴細胞為主的浸潤。這些以淋巴細胞為主的組織病理學變化顯示TNF－α、IL－6、IL－17和／或整合素上調(diào)，它們刺激的信號通路可能參與這些irAE的發(fā)病機制和病程。

第二種組織病理學模式包括先天免疫細胞和淋巴細胞的混合浸潤。這些可見于皮膚（如苔蘚和銀屑病樣）、肝、肺、心臟、腎、和胃腸道。這種組織學變化表明，TNF－α、IL－1、IL－6、IL－12／IL－23和JAK–STAT信號可能參與了它們的發(fā)展。自身抗體介導的毒性包括腎臟、風濕性、皮膚（如大皰性類天皰瘡）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)性的irAE， JAK–STAT和BTK信號可能與它們的發(fā)病機制有關(guān)。對這些特定組織學發(fā)現(xiàn)的認識進一步支持了針對irAE管理方法的研究。由于這些可溶性因子刺激常見的下游信號激酶，因此靶向這些激酶可能比阻斷任何單個因子更有效。

靶向irAE中的特定細胞因子和免疫細胞

細胞因子和免疫細胞亞群被認為是irAE的預測性生物標記物和／或早期標記物，也在原發(fā)性自身免疫性疾病和癌癥進展的發(fā)病機制中發(fā)揮作用。因此，在接受ICI治療的患者中，這些元素的靶向可能改善IRAE的臨床活動。

IL－1

IL－1在急性炎癥階段起重要作用。腫瘤微環(huán)境中富含IL－1β，它刺激腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）、骨髓源性抑制細胞（MDSCs）和腫瘤細胞中PD－L1的表達，從而促進腫瘤進展。在黑色素瘤的臨床前模型中，抑制IL－1α信號通過消除MDSC提高ICI活性，目前，正在肺癌中進行聯(lián)合IL－1抑制和檢查點阻斷試驗（NCT03968419和NCT03631199）。

Anakina是一種重組IL－1受體拮抗劑，被批準用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎和各種自身炎癥性疾病。除了治療自身炎癥外，rilonacept（抗IL－1α和IL－1β）和canakinumab（抗IL－1β）分別被批準用于復發(fā)性心包炎和Still’s病。盡管IL－1β與irAE的發(fā)病機制有關(guān)，但其免疫相關(guān)毒性的治療靶向性作用仍有待研究。

IL－6

IL－6是一種參與炎癥的多功能細胞因子。它通過多種機制促進腫瘤生長、侵襲和轉(zhuǎn)移，包括致癌前饋信號環(huán)、抑制樹突狀細胞活化／成熟以及增加MDSC存活率。

Tocilizumab和siltuximab是分別針對IL－6受體和IL－6的單克隆抗體。Tocilizumab被批準用于類風濕性關(guān)節(jié)炎、巨細胞動脈炎和CAR－T細胞誘導的細胞因子釋放綜合征，而silkuximab被批準用于Castleman病。靶向IL－6被認為是治療急性期嚴重irAE的一種方法。在一項回顧性研究中，Tocilizumab導致79．4％的患者irAE的臨床改善。因此，IL－6阻斷被認為是類固醇難治性irAE的替代療法。

IL－12和IL－23

IL－12和IL－23在調(diào)節(jié)組織炎癥方面也有重要作用，包括腫瘤微環(huán)境。在腫瘤微環(huán)境中，IL－23發(fā)揮促癌活性，尤其是通過IL－23受體依賴性STAT3激活免疫抑制性腫瘤浸潤調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）。STAT3還降低腫瘤微環(huán)境中髓系細胞中IL－12／p35的基因表達，從而抑制IL－12介導的抗癌免疫，進一步促進腫瘤進展。

Ustekinumab是一種針對IL－12和IL－23共有的p40亞單位的全人單克隆抗體。它被批準用于治療斑塊性銀屑病、銀屑病性關(guān)節(jié)炎和炎癥性腸�。↖BD），并被推薦為有惡性腫瘤病史的銀屑病患者的一線治療。針對IL－23α亞單位的Guselkumab也被批準用于斑塊型銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎患者。ustekinumab和guselkumab在銀屑病樣irAE中的應用具有顯著改善，并保持了抗腫瘤療效。此外，靶向IL－12／23炎癥途徑也被認為是嚴重或難治性免疫相關(guān)關(guān)節(jié)炎的治療選擇。

IL－17

IL－17是一種促炎細胞因子，主要由輔助性T細胞產(chǎn)生。IL－17對宿主防御各種傳染病和多種自身免疫疾病（包括銀屑病、類風濕性關(guān)節(jié)炎和IBD）的發(fā)病機制至關(guān)重要。此外，IL－17與ICI相關(guān)的銀屑病樣皮炎、肺炎、心肌炎的發(fā)生有關(guān)。

到目前為止，已有三例在irAE中使用抗IL－17A單克隆抗體secukinumab的病例報告。所有三名患者均成功治療了銀屑病樣皮膚毒性，以及一例ICI相關(guān)性結(jié)腸炎。盡管其中兩名患者對ICI治療仍有反應，但第三名患者的抗腫瘤療效喪失。因此，抑制IL－17會破壞腫瘤微環(huán)境中其原癌效應和抗腫瘤效應之間的平衡，這可能會影響ICIs的活性。盡管如此，IL－17抑制也被證明能增加ICI敏感性。

粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM－CSF）

GM－CSF是一種造血生長因子，可觸發(fā)來自造血祖細胞的中性粒細胞、巨噬細胞／單核細胞和髓源性樹突狀細胞的增殖和分化。此外，GM－CSF可以增強樹突狀細胞抗原提呈活性，增強淋巴細胞抗腫瘤功能。

Sargramostim是GM－CSF的一種合成形式，F(xiàn)DA批準其用于骨髓移植、放射治療中的骨髓刺激，以及與幾種白血病的治療聯(lián)合使用。有趣的是，在一項針對無法切除的III期或IV期黑色素瘤患者的II期臨床試驗中，與單獨使用ipilimumab相比，向ipilimumab中添加Sargramostim與較低的毒性相關(guān)，尤其是胃腸道和肺部的病毒，以及更長的總生存期。這表明預防性GM－CSF有可能降低ipilimumab的毒性。然而，尚未研究GM－CSF在治療活動性胃腸道或肺部irAE中的作用，目前正在評估GM－CSF改善其他治療方案療效和／或降低毒性的潛力（NCT04703426）。

B細胞靶向治療

B細胞可能在irAE的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，即通過自身抗體產(chǎn)生、抗原遞呈、T細胞活化和細胞因子釋放。

使用rituximab成功靶向B細胞已被報道用于免疫相關(guān)重癥肌無力、腦炎、腎血管炎和大皰性類天皰瘡。重要的是，B細胞缺失或缺失并不妨礙PD－1抑制劑在小鼠癌癥模型中的抗腫瘤效果。在一項先導試驗和一系列嚴重預處理的晚期黑色素瘤患者中，抗CD20治療帶來了臨床益處。目前，rituximab聯(lián)合免疫檢查點抑制治療晚期黑色素瘤的臨床試驗正在進行中（NCT03719131）。

其他潛在靶標

抑制α4整合素可減少T細胞的粘附、附著以及跨越血腦屏障（α4β1）和血腸屏障（α4β7），從而降低炎癥發(fā)生。Vedolizumab是一種被批準用于治療難治性IBD的抗α4β7整合素抗體，已成功用于類固醇依賴性或類固醇難治性ICI相關(guān)結(jié)腸炎。此外據(jù)報道，α4整合素阻斷劑natalizumab也被ICI相關(guān)腦炎。其他可能治療irAE的策略還包括IgE抑制、CTLA－4激動劑和IL－2調(diào)節(jié)。

JAK－STAT抑制

JAK和STAT蛋白家族在細胞中發(fā)揮著復雜而重要的作用，介導多種細胞因子的下游信號傳導，從而產(chǎn)生不同的生理效應。因此，某些JAK和STAT有利于腫瘤的發(fā)生，而其他JAK和STAT則與有效的抗腫瘤反應有關(guān)。

JAK–STAT通路與適應性和先天性免疫反應有關(guān)。JAK–STAT抑制劑已被批準用于治療作為irAE原型的原發(fā)性自身免疫性疾�。簉uxolitinib和baricitinib（JAK1和JAK2）、tofacitinib和peficitinib（JAK1和JAK3）、upadacitinib和oclacitinib（JAK1）以及fedratinib（JAK2）。

JAK–STAT由許多預測irAE的細胞因子的信號傳導誘導，如IL－6、IL－12、IL－23和IL－17。這些因子可能是單獨或共同通過JAK–STAT信號通路引起對淋巴細胞驅(qū)動或混合驅(qū)動的irAE。最近有使用JAK–STAT抑制劑治療irAE的病例報告，但尚未發(fā)表大型研究。在5例難治性免疫相關(guān)結(jié)腸炎患者中報道了使用tofacitinib進行JAK1／3直接抑制，其中4名患者在使用tofacitinib之前生物制劑治療失敗。使用tofacitinib后在幾天內(nèi)出現(xiàn)臨床反應，大多數(shù)患者的反應持續(xù)時間較長。因此，需要進行更多的長期研究，以了解tofacitinib對抗腫瘤免疫監(jiān)測的臨床影響。此外，tofacitinib還誘導了兩名ICI相關(guān)心肌炎患者和一名ICI相關(guān)關(guān)節(jié)炎患者的irAE臨床緩解，這些患者起效迅速，反應持久。這些臨床研究結(jié)果也支持在免疫相關(guān)結(jié)腸炎、心肌炎和關(guān)節(jié)炎的治療中進一步考慮使用JAK抑制劑。

JAK抑制劑的其他益處還包括可以口服，以及在數(shù)天到數(shù)周內(nèi)迅速起效。關(guān)于JAK抑制劑的毒性，胃腸道穿孔、骨髓抑制、血栓形成、心臟傳導延遲和感染，已有報道。在irAE中使用JAK抑制劑時，需要評估這些潛在不良事件的風險。

BTK抑制

BTK是一種非受體激酶，在造血細胞中高表達。它在B細胞受體（BCR）信號傳導中起核心作用，是B細胞成熟、分化、增殖、抗原提呈和存活所必需的。BTK還參與多種髓系細胞群的Fc受體信號傳導，包括單核細胞、巨噬細胞和中性粒細胞，它們是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分。

BTK抑制劑可能對以B細胞活化為特征的自身免疫性疾病有效。Ibrutinib是第一代相對選擇性的BTK抑制劑，已在自身免疫的臨床前模型中證明了其有效性。選擇性BTK抑制劑evobrutinib在類風濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的臨床前模型中也有效，并在這些疾病以及復發(fā)性多發(fā)性硬化癥進行臨床開發(fā)。其他選擇性BTK抑制劑正在類風濕性關(guān)節(jié)炎和／或多發(fā)性硬化癥中進行研究（NCT04586023、NCT04544449、NCT02626026、NCT04411641、NCT04458051和NCT0441978）。

BTK在irAE中是一個潛在的治療靶點，因為它需要產(chǎn)生許多預測irAE的細胞因子，并在原發(fā)性自身免疫性疾病的發(fā)病機制中起核心作用，同時還提供內(nèi)在的抗腫瘤活性。在自身免疫性關(guān)節(jié)炎和銀屑病的臨床前模型中，BTK抑制已被證明能抑制IL－1β、IL－6、IL－12和IL－17的產(chǎn)生，并伴隨疾病活動性的改善。這些細胞因子的減少可能會消除由淋巴細胞或混合細胞驅(qū)動的irAE。此外，鑒于其在類風濕性關(guān)節(jié)炎臨床前模型中抑制B細胞活化和增殖的能力，靶向BTK通路可能有助于B細胞／抗體介導的irAE，如肌炎、腎炎、大皰性皮膚炎和腦炎。

關(guān)于BTK抑制劑的毒性，已知第一代BTK抑制劑Ibrutinib具有非靶向效應，因為它還阻斷其他酪氨酸激酶，這種脫靶效應通常與皮疹、腹瀉、出血、感染、心房顫動和高血壓等不良事件有關(guān)。下一代BTK抑制劑（如acalabrutinib和tirabrutinib）提高了選擇性，以提高療效和降低毒性。事實上，在臨床試驗（NCT01578707、NCT02029443和NCT03053440）中，這些藥物的不良事件發(fā)生率較低。此外，Ibrutinib通過抑制IL－2誘導激酶，將Th2細胞極化逆轉(zhuǎn)為Th1表型，后者可能增強自身免疫。因此，在ICI－BTK抑制劑聯(lián)合治療的臨床試驗中，還需要更多的工作來評估irAE患者的風險和益處。

其它激酶抑制劑

MNK1／2－真核翻譯起始因子4E（eIF4E）軸的異常激活通過選擇性促進細胞增殖、存活和轉(zhuǎn)移的mRNA的翻譯，在腫瘤發(fā)生和癌癥進展中發(fā)揮關(guān)鍵作用。磷酸化eIF4E是MAPK／ERK、MAPK／p38和PI3K／AKT／mTOR通路的匯合點，這些通路在各種惡性腫瘤中過度激活。MNKs及其效應子的活性還調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫反應，并通過MDSCs和促轉(zhuǎn)移中性粒細胞的存活和腫瘤浸潤來驅(qū)動原瘤微環(huán)境。

解除調(diào)控的MNK1／2信號與自身免疫和自身炎癥疾病有關(guān)。MNK1／2也被I型和II型干擾素激活，并介導多種促炎細胞因子的表達，如IL－6、IL－17和TNF－α。在PD－1阻斷劑中成功加入mTOR抑制劑，可以促進腫瘤患者同種異體移植耐受的維持和持續(xù)的抗腫瘤療效。在抗PD－1－mTOR抑制劑聯(lián)合治療期間，黑色素瘤患者的活化和循環(huán)CD4＋和CD8＋T細胞頻率、嗜酸性粒細胞計數(shù)以及與irAE相關(guān)的細胞因子／趨化因子水平（如IL－5、IL－17和CXCL10）恢復到基線水平。盡管將MNK1／2－eIF4E軸與ICI聯(lián)合靶向具有直接抗癌作用和調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的潛力，但MNK1／2抑制對irAE和抗腫瘤作用的具體影響仍有待于確定。

小結(jié)

ICIs導致了癌癥護理模式的轉(zhuǎn)變，并改善了患者的預后，其代價是可能涉及多種器官的irAE。促炎細胞因子及其多種信號激酶，如JAK、BTK和MNK1／2，參與癌癥、原發(fā)性自身免疫疾病和irAE的免疫反應。越來越多的證據(jù)支持使用針對這些細胞因子的單克隆抗體抑制劑作為潛在的類固醇替代治療策略。

然而，腫瘤是異質(zhì)性的，可能會分泌一種以上的可溶性細胞因子，激活下游激酶。激酶抑制劑可以消除多種細胞因子的下游信號，從而克服腫瘤異質(zhì)性。因此，這可能代表了一種基于組織病理學、生物學和臨床數(shù)據(jù)的治療irAE的令人興奮的新策略。

參考文獻：

1． Potential therapies for immune－relatedadverse events associated with immune checkpoint inhibition： from monoclonalantibodies to kinase inhibition． J Immunother Cancer． 2022； 10（1）： e003551．

       原文標題 : ICI免疫相關(guān)不良事件的潛在治療方案