腫瘤源性PD-L1外泌體
前言
程序性死亡配體1(PD-L1)是一種典型的免疫表面蛋白,通過其胞外結(jié)構(gòu)域與T細(xì)胞上的程序性細(xì)胞死亡受體1(PD-1)結(jié)合。隨后,T細(xì)胞活性被抑制,腫瘤免疫耐受增強(qiáng)?筆D-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)療法阻斷PD-1/PD-L1的結(jié)合,使耗竭的T細(xì)胞恢復(fù)活力,從而抑制腫瘤生長。
外泌體是由多種細(xì)胞分泌的具有生物活性的脂質(zhì)雙層納米囊泡,介導(dǎo)細(xì)胞間的信號傳遞。研究表明,PD-L1不僅可以在腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的其他細(xì)胞表面表達(dá),還可以從腫瘤細(xì)胞中釋放并以細(xì)胞外形式存在。外泌體PD-L1的免疫調(diào)節(jié)作在腫瘤免疫抑制中起著不利作用,同時(shí),其在體液診斷中的具有極大的潛力。外泌體PD-L1有可能成為克服抗PD-1/PD-L1抗體治療耐藥性的重要靶點(diǎn)。
PD-L1與外泌體
PD-1在多種免疫細(xì)胞中表達(dá),包括外周活化T細(xì)胞、B細(xì)胞和單核細(xì)胞。PD-1的兩種已知配體是程序性死亡配體1 PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。PD-L1是一種典型的免疫表面蛋白,通過其細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與T細(xì)胞上的PD-1結(jié)合。大量研究表明,PD-L1在許多腫瘤中異常表達(dá),如皮膚、大腦、甲狀腺、食管和結(jié)直腸腫瘤。PD-L1抑制T細(xì)胞的活性,增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫耐受性,從而阻止可能損害腫瘤的免疫反應(yīng),導(dǎo)致腫瘤的免疫逃逸。
外泌體是具有生物活性的細(xì)胞外囊泡,直徑約30–120 nm,具有由各種細(xì)胞分泌的脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)。外泌體是在多泡內(nèi)小體(MVEs)成熟過程中由內(nèi)小體膜出芽形成的腔內(nèi)小泡(ILV)。MVE可以與溶酶體融合,導(dǎo)致細(xì)胞外囊泡的降解及其內(nèi)容物的循環(huán),從而促進(jìn)細(xì)胞代謝。MVE還與細(xì)胞膜融合,導(dǎo)致ILV在細(xì)胞外釋放,這些從細(xì)胞釋放的ILV被稱為外泌體。
外泌體可以由各種細(xì)胞類型釋放,并穩(wěn)定存在于所有體液中。已廣泛證實(shí)外泌體促進(jìn)細(xì)胞之間的通訊以及蛋白質(zhì)、核酸和其他物質(zhì)的交換。外泌體精確地將許多生物成分轉(zhuǎn)移到靶細(xì)胞,是影響遠(yuǎn)處細(xì)胞基因表達(dá)的有效途徑。
外泌體PD-L1的特征
PD-L1在腫瘤細(xì)胞表面表達(dá),并促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。然而,細(xì)胞表面PD-L1介導(dǎo)的腫瘤免疫逃逸是暫時(shí)的,依賴于IFN-γ。此外,PD-L1在腫瘤細(xì)胞表面的表達(dá)時(shí)間極短。PD-L1也表達(dá)于宿主免疫細(xì)胞表面,尤其是腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)。當(dāng)PD-L1從腫瘤細(xì)胞表面消失時(shí),宿主免疫細(xì)胞上的PD-L1表達(dá)得以維持。因此,盡管腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1在免疫逃逸中起一定作用,但免疫抑制腫瘤微環(huán)境的建立主要是通過在TAMs表面表達(dá)PD-L1來實(shí)現(xiàn)的。
除了在細(xì)胞表面表達(dá)外,PD-L1還從腫瘤細(xì)胞釋放到細(xì)胞外空間,成為游離PD-L1,包括外泌體PD-L1和可溶性PD-L1(sPD-L1)。最近的研究表明,外泌體PD-L1在腫瘤免疫抑制中起著重要作用。與sPD-L1相比,外泌體PD-L1不易被細(xì)胞外蛋白水解酶降解,可誘導(dǎo)T細(xì)胞功能障礙并提高穩(wěn)定性。因此,了解細(xì)胞上的PD-L1是如何組裝成外泌體是很重要的。
研究表明,EGFR的負(fù)調(diào)節(jié)因子ALIX調(diào)節(jié)某些外泌體內(nèi)容物的組裝,并控制外泌體PD-L1和細(xì)胞表面PD-L1之間的平衡。在ALIX敲除細(xì)胞中,MVE中PD-L1的比例大于ILV中的比例,這表明需要ALIX將PD-L1從MVE膜處理到ILV中。此外,巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞(DC)會釋放含有PD-L1的外泌體?傊[瘤或免疫細(xì)胞與外顯子PD-L1之間的聯(lián)系可能非常復(fù)雜。
外泌體PD-L1對T細(xì)胞的影響
越來越多的證據(jù)表明,外泌體PD-L1在腫瘤免疫逃逸中發(fā)揮作用,并通過促進(jìn)T細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生促進(jìn)腫瘤的發(fā)展。腫瘤細(xì)胞源性外泌體PD-L1與CD8+T細(xì)胞上的PD-1受體相互作用,削弱CD8+T細(xì)胞的功能,誘導(dǎo)其凋亡,并促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。因此,外泌體表面的膜蛋白通過直接的蛋白質(zhì)相互作用在多種腫瘤中發(fā)揮作用。
幾乎所有先前關(guān)于PD-L1和T細(xì)胞之間相互作用的研究都是基于腫瘤細(xì)胞表面PD-L1介導(dǎo)的免疫抑制模型。Yang等人發(fā)現(xiàn)外泌體PD-L1位于靶細(xì)胞表面并與PD-1結(jié)合,表明外泌體將功能性PD-L1轉(zhuǎn)移到其他細(xì)胞。Poggio等人的研究表明,在存在外泌體PD-L1的情況下,腫瘤引流淋巴結(jié)中的T細(xì)胞表達(dá)耗竭標(biāo)志物,脾臟縮小。通過在遺傳水平上去除外泌體或PD-L1,T細(xì)胞的激活、增殖并且殺傷潛能顯著增強(qiáng)。當(dāng)外源性外泌體PD-L1被重新引入時(shí),效果被逆轉(zhuǎn)。
外泌體PD-L1誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化
以往的研究發(fā)現(xiàn)腫瘤來源的外泌體可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M2極化。然而,關(guān)于腫瘤源性外泌體中PD-L1是否影響巨噬細(xì)胞極化的研究很少。事實(shí)上,不難看出PD-L1在不同腫瘤細(xì)胞中的表達(dá)上調(diào)。腫瘤免疫逃逸的重要機(jī)制是T細(xì)胞PD-L1與PD-1的結(jié)合,從而引起免疫檢查點(diǎn)反應(yīng)。近年來,隨著外泌體PD-L1研究的增多,其在腫瘤免疫逃逸中的作用變得越來越重要。
相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),通過酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn),外泌體PD-L1和細(xì)胞表面PD-L1具有相同的膜拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)。腫瘤分泌的含有PD-L1的外泌體可以有效地將外泌體PD-L1轉(zhuǎn)移到巨噬細(xì)胞,并削弱腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤免疫。Liu等人證實(shí),通過增加黑色素瘤外泌體PD-L1的表達(dá),可以誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的M2極化,從而最終導(dǎo)致抗PD-1/PD-L1治療的耐藥性。此外,該方法與直接上調(diào)巨噬細(xì)胞PD-L1導(dǎo)致的腫瘤免疫逃逸和抗PD-L1治療結(jié)果一致。所有這些都表明腫瘤源性外泌體PD-L1可以通過誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化來促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。
外泌體PD-L1的臨床應(yīng)用前景
外泌體PD-L1檢測方法
外泌體PD-L1的水平可以反映某些癌癥類型中腫瘤的發(fā)生情況,并與免疫治療的反應(yīng)密切相關(guān)。因此,檢測外泌體PD-L1水平可作為現(xiàn)有免疫檢查點(diǎn)測量的補(bǔ)充,以提高診斷的準(zhǔn)確性。
目前,外泌體PD-L1的公認(rèn)定量檢測方法是酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)。然而,這種方法有一定的局限性。當(dāng)外泌體PD-L1表達(dá)過低(<200 pg/ml)時(shí),無法區(qū)分患者和健康人。此外,Huang等人提出了一種稱為HOLMES-ExoPD-L1的檢測方法,該方法過應(yīng)用比PD-L1抗體具有更高識別效率的適配體,檢測靈敏度顯著提高。Pang等人提出了一種體外檢測血漿外泌體PD-L1的方法,該方法涉及使用納米顆粒通過結(jié)合TiO2殼和外體磷脂的親水性磷酸鹽來富集外泌體。Liu等人開發(fā)了一種高度靈敏、實(shí)時(shí)、無標(biāo)記的光學(xué)檢測方法,不需要納米材料,并有效降低了檢測成本。令人驚訝的是,該方法比傳統(tǒng)的ELISA檢測方法具有更高的檢測靈敏度。
癌癥的早期診斷與預(yù)后
外泌體被廣泛認(rèn)為是腫瘤細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境之間的一種新型串?dāng)_模式。一些研究已經(jīng)闡明,外泌體甚至代表了TME中免疫抑制因素參與腫瘤進(jìn)展周期的機(jī)制。當(dāng)前許多研究表明,檢測外泌體PD-L1的表達(dá)水平對于腫瘤的早期診斷具有重要意義。
Li等人的研究表明,非小細(xì)胞肺癌患者(尤其是晚期患者)的外泌體PD-L1水平顯著高于健康對照組。外泌體PD-L1水平與腫瘤大小、淋巴結(jié)陽性狀態(tài)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和TNM分期顯著相關(guān)。相反,sPD-L1水平與腫瘤大小以外的臨床病理特征無關(guān)。上述研究表明,外泌體PD-L1可能成為肺癌診斷的一個有希望的生物標(biāo)志物。
此外,在黑色素瘤患者血漿中,外泌體PD-L1水平顯著高于sPD-L1,所有患者均檢測到外泌體PD-L1。盡管外泌子PD-L1的水平與臨床病理特征無關(guān),但治療后的變化(ΔExoPD-L1)與腫瘤對治療的反應(yīng)有關(guān),并且已證實(shí)外泌體PD-L1的增加與腫瘤進(jìn)展有關(guān)。
另外的研究也表明外泌體PD-L1水平與胃癌分期之間存在顯著相關(guān)性,外泌體PD-L1表達(dá)較高的組生存率更差。外泌體PD-L1高表達(dá)患者的OS顯著低于低表達(dá)組患者的OS,表明外泌體PD-L1對早期胃癌患者OS的預(yù)測價(jià)值。上述研究表明,外泌體PD-L1比腫瘤和血清PD-L1更可靠,對癌癥的早期診斷和預(yù)后有重要意義。
外泌體PD-L1作為生物標(biāo)志物
目前,F(xiàn)DA已批準(zhǔn)多種種PD-1/PD-L1抗體用于治療人類癌癥,抗PD-1/PD-L1療法顯示出深遠(yuǎn)的應(yīng)用前景。目前,PD-L1的免疫組織化學(xué)(IHC)染色在臨床實(shí)踐中是常規(guī)方法,以預(yù)測抗PD-1/PD-L1免疫治療的效果。但相當(dāng)多PD-L1 IHC染色陽性的NSCLC患者的免疫治療效果仍不理想。同樣在胃癌患者中,并非所有PD-L1陽性患者對抗PD-1有反應(yīng),甚至PD-L1陰性患者也有反應(yīng)。
這一令人失望的結(jié)果的原因尚不清楚,但很可能TME中PD-L1通路的整合機(jī)制尚未完全理解。最近的研究表明,外泌體PD-L1可能反映腫瘤和免疫細(xì)胞之間的動態(tài)相互作用,外泌體PD-L1可以反映抗PD-1治療是否成功觸發(fā)抗腫瘤免疫。目前,循環(huán)外泌體PD-L1已被用作抗PD-1治療臨床反應(yīng)的預(yù)測性生物標(biāo)志物。作為IHC PD-L1檢測方法的重要補(bǔ)充,對于預(yù)測PD-1/PD-L1抗體的治療效果可能會大大改善。
小結(jié)
腫瘤源性外泌體PD-L1在腫瘤免疫逃逸中起關(guān)鍵作用。目前,細(xì)胞表面或外泌體PD-L1介導(dǎo)腫瘤免疫以實(shí)現(xiàn)免疫逃逸的機(jī)制有多種,如誘導(dǎo)活化的T細(xì)胞凋亡、促進(jìn)T細(xì)胞耗竭、增強(qiáng)Treg功能、抑制T細(xì)胞增殖、抑制受損的T細(xì)胞活化和IL-2產(chǎn)生。
在臨床上,外泌體PD-L1在非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、胃癌、乳腺癌和HNSCC等多種癌癥的診斷、治療和預(yù)后方面具有重要的臨床價(jià)值。外泌體PD-L1水平的測量補(bǔ)充了現(xiàn)有的PD-L1測量標(biāo)準(zhǔn),促進(jìn)了免疫相關(guān)腫瘤診斷的準(zhǔn)確性。此外,外泌體PD-L1有助于預(yù)測抗PD-L1/PD-1治療的效果。然而,腫瘤源性外泌體PD-L1的研究還有很多未知,在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用還有很多工作要做。
參考文獻(xiàn):
1.Effectsof Tumor-Derived Exosome Programmed Death Ligand 1 on Tumor Immunity andClinical Applications. Front Cell Dev Biol. 2021; 9: 760211.
原文標(biāo)題 : 腫瘤源性PD-L1外泌體
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