CNS前沿文獻(xiàn)追蹤–微絲調(diào)控殺傷性T細(xì)胞脫顆粒
殺傷性T細(xì)胞(CTL)識(shí)別靶細(xì)胞形成免疫突觸后會(huì)脫顆粒,通過(guò)穿孔素、顆粒酶殺滅靶細(xì)胞,此次整理分享一篇文章,看一下CTL脫顆粒之后是如何“;稹钡。具體內(nèi)容如下:
作者首先追蹤了CTL和靶細(xì)胞接觸后微絲的變化,發(fā)現(xiàn):CTL接觸靶細(xì)胞后接觸點(diǎn)處微絲(綠色)密度會(huì)下降,而后又恢復(fù);接觸點(diǎn)微絲密度的降低是伴隨著靶細(xì)胞膜破損發(fā)生的(上圖紅色標(biāo)記的是靶細(xì)胞膜;下圖紅色是靶細(xì)胞表達(dá)了Ca2+感應(yīng)蛋白,當(dāng)靶細(xì)胞膜破損后鈣離子內(nèi)流,細(xì)胞變紅)
靶細(xì)胞膜破損和CTL脫顆粒有關(guān),所以作者又同時(shí)追蹤了一下脫顆粒(穿孔素、顆粒酶由溶酶體釋放,所以作者追蹤的溶酶體,用的是溶酶體marker LAMP1)和微絲行為,發(fā)現(xiàn)微絲密度降低是伴隨著脫顆粒發(fā)生的,當(dāng)脫顆粒逐漸完成,微絲密度恢復(fù) – 暗示微絲給脫顆!白屄贰保撏觐w粒微絲恢復(fù)
作者又用SIM超分辨,在脫完顆粒、微絲恢復(fù)的細(xì)胞上看了一下微絲和溶酶體的關(guān)系,發(fā)現(xiàn):恢復(fù)后的微絲擋住了溶酶體,暗示恢復(fù)后的微絲可物理分隔CTL效應(yīng)分子和靶細(xì)胞
也用共聚焦看了一下,依然發(fā)現(xiàn)在離開(kāi)微絲一定距離處才有溶酶體分布,再次暗示微絲阻隔溶酶體
實(shí)際驗(yàn)證一下微絲阻隔溶酶體,怎么驗(yàn)證呢?用微絲解聚藥latrunculin A抑制微絲(紅色)后發(fā)現(xiàn)CTL脫顆粒(綠色)增加,說(shuō)明微絲的確是有阻擋脫顆粒的作用
微絲有調(diào)控脫顆粒的作用,那什么在免疫突觸附近調(diào)控微絲呢,查閱文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)PIP2有相關(guān)作用,實(shí)際看一下:PLCγ1是種磷脂酶,可將PIP2轉(zhuǎn)化為IP3和DAG,使用PLCγ抑制劑U-73122(U-73343算是陰性對(duì)照)阻斷PIP2(綠色)降解后微絲密度(紅色)不再降低,暗示PIP2和微絲密度降低相關(guān);PLCγ被抑制后PIP2是不會(huì)少了,但I(xiàn)P3、DAG會(huì)變少,為了排除這兩種產(chǎn)物的影響,作者在PLCγ抑制組有加了P/i(PMA和ionomycin) rescue IP3、DAG的缺陷,發(fā)現(xiàn)并不會(huì)引起微絲密度降低,說(shuō)明不是IP3、DAG調(diào)控的免疫突觸附近微絲密度降低 – 綜合起來(lái)暗示TCR被激活后PLCγ調(diào)控PIP2,進(jìn)而影響微絲
換個(gè)系統(tǒng)繼續(xù)看PIP2對(duì)微絲的影響:作者構(gòu)建了一個(gè)雷帕霉素誘導(dǎo)召集可轉(zhuǎn)化PIP2酶的系統(tǒng),加入雷帕霉素后成功召集了5-Ptase,可見(jiàn)隨著5-Ptase的召集增加,微絲密度下降,再次暗示PIP2和微絲密度的相關(guān)性
前面看了PIP2降微絲密度跟著降,脫顆粒后微絲密度會(huì)恢復(fù),微絲恢復(fù)后PIP2怎么變呢?實(shí)際看一下,發(fā)現(xiàn)微絲恢復(fù)PIP2也恢復(fù)
“搞”P(pán)IP2微絲跟著變,“搞”微絲PIP2會(huì)如何呢?用藥物解聚微絲后,發(fā)現(xiàn)PIP2水平并沒(méi)發(fā)生變化,暗示PIP2在微絲的上游調(diào)控微絲
脫顆粒時(shí)微絲密度降低,脫完微絲密度恢復(fù),暗示脫顆粒也會(huì)調(diào)控微絲,作者在脫顆粒缺陷的細(xì)胞(Rab27a缺陷)上觀察微絲行為,發(fā)現(xiàn)雖然細(xì)胞無(wú)法脫顆粒,但微絲密度仍然會(huì)下降,且無(wú)法恢復(fù) – 暗示顆粒酶、穿孔素的分泌會(huì)影響微絲密度的恢復(fù)
挺簡(jiǎn)單,觀察了CTL發(fā)射“炮彈”前后微絲的行為,發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)調(diào)控微絲的因素(PIP2、顆粒酶穿孔素的釋放),但這些因素如何聯(lián)動(dòng)并不知道,并沒(méi)有挖到互作層面,理清分子鏈條 – 可以做,但不知道有沒(méi)有人做過(guò),畢竟這是篇2017年的文章。不過(guò)不妨礙“細(xì)胞生物學(xué)發(fā)現(xiàn)一些細(xì)胞行為的關(guān)聯(lián),分子生物學(xué)去找關(guān)聯(lián)細(xì)胞行為的分子鏈條”這一思路對(duì)科研工作的指導(dǎo)……
Alex T. Rittera, Senta M. Kapnickc, Sricharan Murugesand, Pamela L. Schwartzbergc, Gillian M. Griffiths and Jennifer Lippincott-Schwartza,. Cortical actin recovery at the immunological synapse leads to termination of lytic granule secretion in cytotoxic T lymphocytes [J]. PNAS, July 17, 2017.
主題:CNS前沿文獻(xiàn)追蹤 – 病毒衣殼在細(xì)菌內(nèi)部的運(yùn)動(dòng)模式
時(shí)間:9月2日 周三 19:00 - 20:00
主講人:于博士
參考文獻(xiàn):
Vorrapon Chaikeeratisak, Kanika Khanna, Katrina T. Nguyen, Joseph Sugie, et al. Viral Capsid Trafficking along Treadmilling Tubulin Filaments in Bacteria [J].Cell. 2019.
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