前言

水痘-帶狀皰疹病毒（VZV）是一種普遍存在的具有雙鏈DNA基因組的甲型皰疹病毒。VZV只自然感染人類，沒有動物宿主；其主要靶點是T淋巴細胞、上皮細胞和神經(jīng)節(jié)。原發(fā)性感染引起水痘，在此期間VZV潛伏在神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元中。隨著年齡的增長或免疫功能受損的個體對VZV的細胞免疫力下降，VZV會重新激活，導致帶狀皰疹。

帶狀皰疹（HZ）可能導致多種并發(fā)癥，如帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）和其他嚴重的神經(jīng)和眼部疾病，例如，腦膜腦炎、脊髓炎、腦神經(jīng)麻痹、血管病、角膜炎和視網(wǎng)膜病變以及多種內(nèi)臟和胃腸道疾病。VZV具有高度傳染性，通過空氣傳播，在溫帶國家的傳播率極高。此外，許多病毒來自皮膚，高度集中在囊泡中；皮膚細胞和無細胞VZV經(jīng)常脫落，可能是感染性無細胞空氣傳播病毒的主要來源。

VZV的高效傳播使大多數(shù)兒童會在10歲之前感染水痘。兒童水痘通常是自限性的，一旦患者康復，就會產(chǎn)生持久的免疫力。大多數(shù)年齡較大的兒童和成人攜帶潛在的野生型VZV或疫苗型VZV（vOka）。目前，即使是常規(guī)接種水痘疫苗的國家，也沒有根除VZV。HZ的發(fā)病率會隨著年齡的增長而增加，同時也有并發(fā)癥的風險，如PHN。人口老齡化預計將導致發(fā)達國家?guī)�狀皰疹病例�?shù)量大幅增加。

目前，接種疫苗是預防和降低發(fā)生HZ的主要機制。預防HZ的疫苗包括帶狀皰疹減毒活疫苗（ZVL）和重組帶狀皰疹疫苗（RZV）。RZV已顯示出對年齡≥50歲人群的有效性超過90%。接種后10年，疫苗對HZ的有效性保持在70%以上。成人疫苗接種，有可能減輕疾病負擔，從而有助于維持功能和生活質(zhì)量，以支持老年人的健康老齡化。

帶狀皰疹的流行病學

HZ的終生風險超過30%。HZ的全球發(fā)病率為3-5人/每1000人/年，在大于等于50歲的人群中發(fā)病率為5.23-10.9人/每1000人/年。在美國，每年有100多萬人患上帶狀皰疹。帶狀皰疹的發(fā)病率和嚴重程度都隨著年齡的增長而增加，這是由于對VZV的細胞介導的免疫力下降。幾乎一半的老年帶狀皰疹患者會出現(xiàn)并發(fā)癥，其中PHN是帶狀皰疹最嚴重的并發(fā)癥，約15%的病例發(fā)生。到85歲之前，50%的人會患上帶狀皰疹。

在VZV疫苗問世之前，約30%的成年人一生中會患帶狀皰疹。然而，最近，由于越來越多的老年人、免疫抑制器官移植受者、接受癌癥或自身免疫性疾病化療的患者、艾滋病毒感染者和慢性病患者，較高比例的人口對VZV表現(xiàn)出免疫受損并發(fā)展成帶狀皰疹。人種是一個眾所周知的保護性因素，與白人成年人相比，美國和英國的黑人成年人帶狀皰疹的發(fā)病率低25-50%。健康的水痘疫苗接種者患帶狀皰疹的風險低于未接種疫苗的人。大多數(shù)對發(fā)達國家?guī)�狀皰疹總體人群發(fā)病率的研究表明，無論這些國家是否有水痘疫苗接種計劃，其發(fā)病率都呈上升趨勢。

宿主對水痘帶狀皰疹病毒的免疫反應

原發(fā)性VZV感染（水痘）誘導VZV特異性抗體和細胞介導的免疫反應。VZV特異性抗體在與水痘或帶狀皰疹患者再次接觸病毒期間參與保護宿主，VZV特異性抗體的水平在一生中保持較高，變化相對較小。VZV細胞介導的免疫反應（CMI）涉及T淋巴細胞，包括CD4+和CD8+效應和記憶T細胞，以及自然殺傷細胞。VZV特異性T細胞反應的程度與水痘和帶狀皰疹的嚴重程度呈負相關。水痘-帶狀皰疹病毒CMI是維持VZV潛伏期所必需的。

在初次發(fā)生水痘期間，VZV在感覺神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元中就建立了終身潛伏。水痘可誘導對VZV的免疫力，從而防止再激活病毒繁殖。當潛伏的VZV重新激活時，記憶性宿主免疫反應通常能夠及時阻止VZV的復制，以防止HZ的發(fā)展，這種重新激活通常是無癥狀的。然而，這種免疫力會隨著時間的推移而下降，直到降至臨界閾值以下，使VZV重新激活，從而繁殖并引起帶狀皰疹。當發(fā)展成帶狀皰疹時，其嚴重程度受到預先存在的（記憶）VZV CMI的限制，但不受VZV抗體的限制。

帶狀皰疹疫苗

目前，全球上市主要使用的帶狀皰疹疫苗有兩種，分別為帶狀皰疹減毒活疫苗（ZVL）和重組帶狀皰疹疫苗（RZV）。ZVL最早由默克公司研發(fā)，于2006年5月經(jīng)EMA獲批，但并未在中國上市。2017年10月，葛蘭素史克公司研發(fā)生產(chǎn)的RZV經(jīng)FDA批準用于預防≥50歲成人帶狀皰疹，并于2020年6月在中國正式上市。2021年7月，F(xiàn)DA擴大了RZV的適應癥范圍，包括了因已知疾病或治療導致的免疫缺陷或免疫抑制，患帶狀皰疹的風險增加的≥18歲成年人。ZVL和RZV目前已在全球 62 個國家獲批，截至 2021 年2月，ZVL 在全球已接種 5,100 萬劑次。在 RZV已獲批的 36 個國家中，已有10 個國家對帶狀皰疹疫苗進行指南推薦，其中 7 個國家優(yōu)先推薦接種RZV。

大多數(shù)疫苗，包括水痘疫苗，都是在易感人群感染病原體之前接種的。這些疫苗可誘導預防原發(fā)性感染和疾病的免疫力。相反，針對HZ的疫苗接種是針對那些以前感染過VZV并對水痘具有固有免疫力，但攜帶潛在的VZV的人，該病毒可以重新激活并導致HZ。為了達到有效性，帶狀皰疹疫苗必須發(fā)揮“治療性疫苗”的作用，并誘導更有效的免疫反應，以防止已經(jīng)感染且對VZV已有免疫力的人重新激活潛在的VZV。

帶狀皰疹疫苗中國的研發(fā)現(xiàn)狀

GSK 公司的Shingrix 是中國唯一獲批的帶狀皰疹疫苗，用于50歲及以上成人預防帶狀皰疹，保護力高達 90%以上。該疫苗在2019年被NMPA批準。我國帶狀皰疹疫苗接種率與歐美等國家之間有較大差距。根據(jù)美國CDC數(shù)據(jù)，2020 年≥50 歲和≥60 歲成年人的帶狀皰疹疫苗接種覆蓋率分別為 29.4% 和 39.1%；英國將帶狀皰疹疫苗納入接種計劃，為70歲以上老年人提供，據(jù)官方發(fā)布，2020年覆蓋率達到40.6%。相較之下，中國帶皰疫苗接種率僅為0.2%左右。

目前，國內(nèi)帶狀皰疹疫苗的研發(fā)也在快速發(fā)展。截至2022年12月31日，中國處于臨床階段的帶狀皰疹疫苗共有7款，其中4款為減毒活疫苗，3款為重組蛋白疫苗，百克生物的研發(fā)進度最快。

此外，有較多公司都在臨床前研究階段，包括瑞科生物、智飛生物等。帶狀皰疹的mRNA疫苗和腺病毒載體疫苗也有公司布局。

小結

當前公眾普遍對兒童接種水痘疫苗認知度高，對成年人接種疫苗預防帶狀皰疹缺乏認知，尤其中老年人群中帶狀皰疹認知率非常低，接種意愿度較低。然而，在普通人群中，帶狀皰疹的終生風險在20-30%之間，在50歲以后風險急劇增加，85歲時帶狀皰疹的終生風險達到50%。隨著全球社會的老齡化，50歲以上的老年人口占比增加，病毒激活引起帶狀皰疹的人越來越多。帶狀皰疹患者很可能出現(xiàn)帶狀皰疹后的神經(jīng)痛，這會極大地影響患者的生活質(zhì)量。

目前，帶狀皰疹的治療尚無特效藥，接種帶狀皰疹疫苗是非常有效的預防手段，可降低帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生率，縮短發(fā)病的持續(xù)時間。因此，有效的帶狀皰疹疫苗具有巨大的市場潛力。2022年，中國疾病預防控制中心、中華預防醫(yī)學會等機構提出倡議，要積極響應國家號召主動接種帶狀皰疹疫苗，以預防中老年人常見感染性疾病。隨著國家的宣傳和推薦，更多國產(chǎn)疫苗的研發(fā)和獲批上市，未來會進一步提升疫苗接種率，保護人們免受帶狀皰疹的侵擾。

參考文獻：

1.Varicella zoster virusinfection. Nat Rev DisPrimers. 2015 Jul 2:1:15042.

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3. 《人用疫苗市場發(fā)展現(xiàn)狀與未來趨勢研究報告》2023 弗若斯特沙利文

       原文標題 : 了解帶狀皰疹及其疫苗的研發(fā)現(xiàn)狀