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前言

合成生物學將人體細胞、細菌、病毒／噬菌體等微生物作為生產(chǎn)工具，利用基因工程的方法“像組裝機器一樣組配微生物”，生產(chǎn)特殊、稀缺物質，具有綠色環(huán)保、成本低廉、轉化高效等優(yōu)勢。經(jīng)過多年發(fā)展，合成生物學已經(jīng)從概念探索階段發(fā)展到工業(yè)級應用階段，并滲透到了臨床疾病預防、疾病診斷和疾病治療等各階段。本文梳理了合成生物學的最新臨床應用進展。

01

疾病預防

合成生物學的疾病預防應用主要體現(xiàn)于疫苗研發(fā)，現(xiàn)已研制出多款流感、新冠疫苗。在新冠疫情的快速蔓延下，提升新冠疫苗研制的效率十分迫切。合成生物學為疫苗研制提供了全新的技術平臺和技術路線，能夠模塊式組裝和替換不同的元件，加速疫苗形式的更迭和遞送載體的構建，快速研制生產(chǎn)出不同的疫苗。目前，疫苗開發(fā)領域的主要合成生物學核心技術包括基因組密碼子去優(yōu)化、DNA疫苗技術及RNA疫苗技術等，這些技術被輝瑞、強生、科興、復星醫(yī)藥、康希諾生物等多家企業(yè)應用，開發(fā)出了多款新冠疫苗及流感疫苗。

合成生物學助力精準突破耐藥菌疫苗研發(fā)瓶頸。在耐藥菌疫苗領域，不同于病毒清晰的表面抗原，耐藥菌的表面抗原復雜且多樣，使用滅活疫苗、重組蛋白疫苗、多糖結合疫苗等傳統(tǒng)方法制作的疫苗療效甚微。對于金黃色葡萄球菌、鮑曼不動桿菌、銅綠假單胞菌和肺炎克雷伯菌等院內(nèi)感染較多的耐藥菌，目前仍缺少相關疫苗。默克、輝瑞、諾華、葛蘭素史克都有布局金黃色葡萄球菌相關項目，但大多都以失敗或者暫停研發(fā)告終。合成生物學可以對細菌做一些定向的設計和改變，包括控制細菌復制周期、調控細菌表面抗原、重新設計細菌調節(jié)免疫機制等。相比于傳統(tǒng)方法，更能縮短疫苗的研發(fā)周期，讓疫苗的有效性更高。目前，上海羽冠生物正在積極開發(fā)針對耐藥細菌的合成生物學疫苗，有望在兩年內(nèi)能將細菌疫苗推進到臨床。

表1：合成生物學疫苗開發(fā)核心技術

來源：火石創(chuàng)造根據(jù)公開資料整理

表2：合成生物學疫苗開發(fā)臨床進展（部分）

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02

疾病診斷

合成生物學構建具備檢測疾病進程、反映療效特性的細胞株／工程菌，大多局限于體外診斷和療效評估。隨著合成生物學技術的發(fā)展，診斷方法也相應地發(fā)生改進和創(chuàng)新，極大提高了定量診斷的靈敏度、特異性和準確性，減少診斷時間、降低診斷成本。目前，現(xiàn)有合成生物學診斷技術應用多局限于體外診斷和療效評估。如工程化的 RNA 支點開關適用于特定核酸的生物醫(yī)學診斷，可以與無細胞表達系統(tǒng)結合，創(chuàng)建高度便攜的紙質核酸診斷�；�于 CRISPR技術的Cas 效應器可以作為高度敏感且易于編程的核酸探測器。其中，SHERLOCK和 DETECTR 兩種反應，已被美國FDA 授予緊急使用許可，用于檢測人類臨床樣本中的新冠病毒。

合成生物學助力實現(xiàn)慢性炎癥腸道疾�。↖BD）的體內(nèi)早期診斷。目前的腸道疾病診斷技術無論是腸鏡、DNA檢測、計算機斷層掃描等都存在一定局限性，需要新技術和新方法。合成生物學利用天然或合成的生物元件來設計基因線路，利用腸道微生物定植在腸道內(nèi)與宿主相互作用這一特點，對微生物進行定向改造，為研究微生物群之間的結構－功能關系、設計新的生物療法提供了新思路。華東理工大學生物工程學院院長、教授葉邦策帶領團隊，通過構建炎癥標志物來設計IBD感知的傳感器、識別軟件，然后跟CRISPR技術進行偶聯(lián)，實現(xiàn)信號響應。在動物試驗階段，該團隊發(fā)現(xiàn)通過口服激活IBD小鼠模型的硫代硫酸鹽傳感器，第三天就會看到熒光信號的響應變化全過程，這對腸炎的早期體內(nèi)診斷非常有效。

表3：合成生物學主要疾病診斷技術

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表4：合成生物學疾病診斷臨床進展

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03

疾病治療

合成生物學的疾病治療應用已覆蓋感染性疾病、遺傳疾病、腫瘤治療、代謝疾病等領域。在感染性疾病領域，人工噬菌體、CRISPR等技術被用于開發(fā)細菌／病毒性感染性疾病治療藥物。Sample6 Technologies 公司利用合成生物學技術開發(fā)了能夠分解生物膜的生物工程噬菌體，Synlogic公司利用經(jīng)基因工程改造后的益生菌成功開發(fā)了SYNB1934和SYNB1618兩種候選藥物。在遺傳疾病領域，人工細胞技術被用于遺傳病的基因治療。輝瑞公司用鋅指轉錄因子來治療漸凍人癥及額顳葉大葉性變性疾病，Shire公司開發(fā)出了亨廷頓氏病基因療法。在腫瘤治療領域，工程菌、工程病毒及人工細胞技術被用于開發(fā)創(chuàng)新藥品。弘合生物國內(nèi)首個合成生物學生產(chǎn)的中藥活性成分制劑獲FDA許可開展新藥臨床試驗，用于治療晚期實體瘤和復發(fā)膠質母細胞瘤，合生基因全球首款基于合成生物學技術的基因治療創(chuàng)新藥SynOV1．1獲 FDA 的臨床試驗許可。藥明巨諾、復星凱特、傳奇生物的三款CAR－T藥物相繼上市。在代謝疾病領域，工程菌和人工細胞技術被廣泛應用。Synlogic公司通過改造細菌治療苯丙酮尿癥，Magenta公司開發(fā)MGTA－456細胞療法治療遺傳性代謝疾病。

AlphaFold技術將提升合成生物學藥物的研發(fā)效率。AlphaFold通過機器學習正確預測蛋白質結構的技術。以AlphaFold為基礎進行酶的設計和定向進化，可以做出新的代謝路徑，合成一個新的產(chǎn)品。AlphaFold技術將生物合成步驟模塊化，并通過酶來加速模塊間的運轉，從而提高整個模塊的效率，充分體現(xiàn)其核心創(chuàng)造價值。AlphaFold技術至今已應用于加速被忽視疾病的藥物研發(fā)、研究與抗生素耐藥性相關的蛋白質（30分鐘內(nèi)）、研究核孔復合物結構、揭示遺傳變異模型、測量輪狀病毒對胃腸炎的影響、揭秘和預防帕金森等，讓多領域的科研人員如虎添翼，取得了突破性的進展。

表5：合成生物學主要疾病治療技術

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表6：合成生物學疾病治療臨床進展（部分）

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未來，合成生物等前沿生物技術將徹底變革醫(yī)療領域。自2019年疫情以來，我國合成生物技術在診斷、療法以及疫苗研發(fā)方面表現(xiàn)突出，但國內(nèi)合成生物學產(chǎn)業(yè)整體仍處于發(fā)展的初級階段，還需要持續(xù)發(fā)力�，F(xiàn)提出以下三點建議：

加大合成生物學研發(fā)投入。加強我國合成生物學戰(zhàn)略布局，加強合成生物醫(yī)學領域技術攻關，強化重大原創(chuàng)成果產(chǎn)出，提升我國在全球合成生物醫(yī)學領域的國際影響力與話語權。

強化合成生物學專利布局。積極培育高價值專利，加強全球市場專利布局。完善合成生物等前沿生物科技成果產(chǎn)業(yè)轉化體制機制。支持合成生物等前沿生物技術知識產(chǎn)權專業(yè)服務機構構建知識產(chǎn)權快速協(xié)同保護體系。

完善合成生物學監(jiān)管環(huán)境。針對合成生物技術潛在風險的具體監(jiān)管制度構建方面，應采用謹慎的、科學的理念和機制。加快出臺具有針對性、可操作性的合成生物醫(yī)藥品或診療方式市場準入規(guī)范及政府監(jiān)管政策。

參考文獻及內(nèi)容引用：

 1．Synthetic biology in the clinic： engineering vaccines， diagnostics， and therapeutics．［J］ ．Cell， 2021， 184： 881－898

2．https：／／baijiahao．baidu．com／s？id＝1715278426908206143＆wfr＝spider＆for＝pc 

3．https：／／mp．weixin．qq．com／s／2r2Mc3s0Dv＿mqujDsw1iFQ

4．https：／／new．qq．com／rain／a／20220413A04DFC00

5．合成生物醫(yī)學應用領域態(tài)勢分析 ［J］． 集成技術， 2021， 10（4）： 3－16． 

6．https：／／wap．sciencenet．cn／blog－2742581－915226．html？mobile＝1

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 作者 ｜ 火石創(chuàng)造 劉音婕  審核 ｜ 火石創(chuàng)造 廖義桃 殷莉

       原文標題 : 從研究走向應用：合成生物學臨床應用進展